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Jul 08, 2023

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Nach weiteren Artikeln dieses Autors suchen Nach weiteren Artikeln dieses Autors suchen Post-Schlaganfall-Depression (PSD) wird seit mehr als 100 Jahren von Psychiatern anerkannt, es liegen jedoch kontrollierte systematische Studien vor

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Post-Schlaganfall-Depression (PSD) wird von Psychiatern seit mehr als 100 Jahren erkannt, kontrollierte systematische Studien begannen jedoch erst in den 1970er Jahren. Aufgrund der relativ geringen Anzahl von Patienten, die in einige Schlaganfallstudien einbezogen wurden, sind Metaanalysen entstanden, die sich mit fast allen wichtigen klinischen Fragestellungen auf diesem Gebiet befassen. Um große Datenbanken aufzubauen, haben diese Metaanalysen Patienten mit streng beurteilten Stimmungsstörungen mit schweren depressiven Merkmalen mit Patienten zusammengeführt, die auf Depressionsbewertungsskalen über willkürlichen Grenzwerten lagen, wodurch wichtige Erkenntnisse wie kognitive Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit schweren, aber nicht leichten Depressionen fehlten . Dennoch tritt PSD bei einer erheblichen Anzahl von Patienten auf und stellt eine wichtige Komplikation eines Schlaganfalls dar, die zu einer größeren Behinderung sowie einer erhöhten Mortalität führt. Die klinisch wichtigsten Fortschritte gab es jedoch bei der Behandlung und Prävention von PSD. Aktuelle Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien zur Behandlung von PSD haben die Wirksamkeit von Antidepressiva nachgewiesen. In ähnlicher Weise haben randomisierte kontrollierte Studien zur Prävention von PSD gezeigt, dass Antidepressiva die Inzidenz von PSD im Vergleich zu Placebo signifikant senken. Eine frühzeitige antidepressive Behandlung von PSD scheint sowohl die körperliche als auch die kognitive Erholung nach einem Schlaganfall zu verbessern und könnte das Überleben bis zu 10 Jahre nach dem Schlaganfall verlängern. Auch beim Verständnis der Pathophysiologie der PSD wurden Fortschritte erzielt. Entzündliche Prozesse können mit dem Auftreten zumindest einiger depressiver Symptome verbunden sein. Darüber hinaus könnten genetische und epigenetische Variationen, Erkrankungen der weißen Substanz, zerebrovaskuläre Deregulierung, veränderte Neuroplastizität und Veränderungen in der Glutamat-Neurotransmission relevante ätiologische Faktoren sein. Eine weitere Aufklärung des PSD-Mechanismus könnte letztendlich zu spezifischen gezielten Behandlungen führen.

Unter einem Schlaganfall versteht man einen plötzlichen Verlust der Blutversorgung des Gehirns, der zu einer dauerhaften Gewebeschädigung durch thrombotische, embolische oder hämorrhagische Ereignisse führt. Fast 85 % der Schlaganfälle sind ischämisch, während 12 % hämorrhagisch sind. Die Inzidenz von Schlaganfällen schwankt im Laufe des Lebens dramatisch, wobei die Inzidenzraten zwischen 10 und 20 pro 10.000 Personen im Alter zwischen 55 und 64 Jahren liegen, während die Inzidenzraten bei über 85-Jährigen auf 200 pro 10.000 Personen ansteigen. Jährlich kommt es zu 700.000 Schlaganfällen in den Vereinigten Staaten und 163.000 schlaganfallbedingte Todesfälle nach den neuesten Statistiken der American Heart Association (1).

Der Zusammenhang zwischen neuropsychiatrischen Störungen und zerebrovaskulären Erkrankungen umfasst Depression, Angststörung, Apathie, kognitive Störung, Manie, Psychose, pathologische affektive Darstellung, katastrophale Reaktionen, Müdigkeit und Anosognosie. Zu den ersten empirischen Studien zur Post-Schlaganfall-Depression (PSD) gehörten Studien von Forschern wie Martin Roth (2), der den Zusammenhang zwischen atherosklerotischen Erkrankungen und Depressionen aufzeigte, und Folstein et al. (3), die zeigten, dass Depressionen bei Patienten mit Schlaganfall signifikant häufiger auftraten als bei Patienten mit vergleichbaren körperlichen Beeinträchtigungen aufgrund orthopädischer Verletzungen. Die erste systematische Längsschnittstudie zur PSD ergab, dass der Schweregrad der Beeinträchtigung von Aktivitäten des täglichen Lebens, der sozialen Funktion und der kognitiven Funktion mit dem Vorliegen einer PSD zusammenhängt (4).

Eine 1984 in Brain veröffentlichte Studie (5) stellte erstmals einen signifikanten Anstieg sowohl schwerer als auch leichter Depressionen bei Patienten mit Schlaganfällen im linken vorderen Bereich im Vergleich zu Schlaganfällen an anderen Lokalisationen fest. Darüber hinaus zeigte die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsstudie im Jahr 1984, dass Nortriptylin bei der Behandlung von PSD wirksam war (6).

Die vorliegende Übersicht befasst sich mit der Identifizierung von PSD sowie deren Prävalenz, Risikofaktoren, Zusammenhang mit körperlicher Beeinträchtigung, kognitiver Beeinträchtigung und Mortalität. Wir werden auch die Behandlung von PSD, die Prävention von PSD, die Ätiologie und Vorschläge für zukünftige Forschung besprechen.

Wir führten eine Literaturrecherche unter Verwendung der folgenden Datenbanken durch: MEDLINE/PubMed, EMBASE, CINAHL, PsycINFO, PsycBITE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Internet Stroke Center (www.Strokecenter.org/Trials), Ovid Central Register of Controlled Trials Database, und ClinicalTrials.gov.

Zu unseren Schlüsselwörtern gehörten „Depression nach Schlaganfall“, „Depression UND zerebrovaskuläre Störungen“, „Gefäßdepression“, „Schlaganfall UND Antidepressivum“, „Schlaganfall UND Antidepressivum UND Depression“, „Depression nach Schlaganfall UND randomisierte klinische Studie“ sowie „Depression nach Schlaganfall UND.“ Versuch."

Die Referenzlisten jedes verwendeten Artikels wurden manuell durchsucht, um zusätzliche Zitate zu identifizieren, die in den Datenbanken nicht identifiziert wurden. Hierbei handelt es sich in erster Linie um eine narrative Überprüfung, bei der die bevorzugten Berichtselemente für systematische Überprüfungen und Metaanalysen (PRISMA) aufgrund der Einschränkungen bestehender Metaanalysen in diesem Bereich, die im Abschnitt über Inzidenz und Prävalenz von PSD erläutert werden, nicht verwendet wurden.

Das DSM-5 definiert Stimmungsstörungen nach einem Schlaganfall als Stimmungsstörungen aufgrund eines Schlaganfalls mit depressiven Merkmalen, Episoden ähnlich einer schweren Depression oder Merkmalen gemischter Stimmung. Die einzige Störung im DSM-5, die spezifisch für zerebrovaskuläre Erkrankungen ist, ist eine schwere oder geringfügige vaskuläre neurokognitive Störung.

Bei einem Patienten mit der Diagnose einer Stimmungsstörung aufgrund eines Schlaganfalls mit einer Episode, die einer schweren Depression ähnelt, muss er unter einer depressiven Stimmung oder einem Verlust des Interesses oder der Freude zusammen mit vier weiteren Symptomen einer Depression leiden, die zwei oder mehr Wochen andauern. Patienten, bei denen eine Stimmungsstörung aufgrund eines Schlaganfalls mit depressiven Merkmalen diagnostiziert wurde, müssen unter depressiver Verstimmung oder Verlust von Interesse oder Freude leiden und mindestens zwei, aber weniger als fünf Symptome einer schweren Depression aufweisen, die zwei Wochen oder länger anhält.

Eine klinisch definierte Gefäßdepression wurde 1997 von Alexopoulos et al. vorgeschlagen. (7), während Krishnan et al. (8) validierten eine solche Diagnose auf der Grundlage des Vorhandenseins einer subkortikalen Pathologie und Hyperintensitäten der weißen Substanz in MRT-Scans.

Patienten mit vaskulärer Depression haben ein späteres Erkrankungsalter, größere kognitive Beeinträchtigungen, eine geringere familiäre und persönliche Vorgeschichte von Depressionen und eine größere körperliche Beeinträchtigung als geriatrische Patienten mit nicht-vaskulärer Depression. Darüber hinaus sprechen Patienten mit vaskulärer Depression mit exekutiver Dysfunktion und/oder Patienten, die im Laufe der Zeit ein Fortschreiten der Hyperintensitäten der weißen Substanz zeigen, schlecht auf die Behandlung mit Antidepressiva an und haben einen eher chronischen und rezidivierenden klinischen Verlauf (9).

Obwohl eine vaskuläre Depression mit einer Ischämie kleiner Gefäße einhergeht und eine PSD normalerweise mit einem Infarkt großer Gefäße (mit Ausnahme von lakunaren Infarkten) zusammenhängt, haben die meisten Studien Ähnlichkeiten zwischen diesen Erkrankungen festgestellt, wie z und größere Behinderung im Vergleich zur nicht-mikrovaskulären Altersdepression (7, 10–12). In einer Studie wurde berichtet, dass der bei vaskulären Depressionen beobachtete signifikante Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein kardiovaskulärer Risikofaktoren und der Schwere der Depression bei PSD nicht besteht (13). Die vorliegenden Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass PSD eine Form der Gefäßdepression ist. Somit kann ein einzelner Hirninfarkt die gleichen pathophysiologischen Veränderungen einer Depression auslösen wie eine sich langsam entwickelnde vaskuläre Ischämie.

Die Häufigkeit von PSD wurde in vielen Ländern der Welt untersucht. Die am häufigsten zitierten Studien zur Prävalenz und Inzidenz von PSD haben Metaanalysen genutzt, um große Datenbanken zu erstellen (14, 15). Die jüngste Metaanalyse von 61 Kohorten mit 25.488 Patienten (15) ergab, dass 31 % der Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt bis zu 5 Jahre nach dem Schlaganfall eine Depression entwickelten. Eine frühere Metaanalyse von 43 im Jahr 2013 veröffentlichten Studien umfasste 20.293 Patienten und berichtete, dass die gepoolte Prävalenz von PSD zu jedem Zeitpunkt innerhalb von 5 Jahren nach dem Schlaganfall 29 % betrug (14). Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass der kumulative Prozentsatz der Patienten, die innerhalb der ersten 5 Jahre nach einem Schlaganfall eine oder mehrere Depressionen entwickelten, zwischen 39 % und 52 % lag (14).

Die Beiträge von Ayerbe et al. (14) sowie Hackett und Pickles (15) sind von Bedeutung, weil sie 1) belegen, dass Depressionen nach einem Schlaganfall eine häufige und wichtige Komplikation eines Schlaganfalls sind, und 2) frühere Behauptungen widerlegen, dass die Häufigkeit von PSD übertrieben sei (16). Diese Metaanalysen umfassten jedoch viele Studien, die PSD auf der Grundlage willkürlicher Grenzwerte auf einer Depressionsbewertungsskala definierten. Diese Skalen geben Aufschluss über die Häufigkeit und Schwere depressiver Symptome, ihr Einsatz als diagnostisches Instrument ist jedoch selten validiert. Andererseits ist eindeutig festgelegt, dass das Vorliegen einer Depression auf der Grundlage einer strukturierten Untersuchung des psychischen Zustands festgestellt werden sollte und etablierte diagnostische Kriterien für eine bestimmte depressive Störung erfüllen sollte (17). Daher unterschieden diese Metaanalysen keine schwere Depression von anderen Formen depressiver Störungen, die nach einem Schlaganfall auftreten, und viele untersuchten nicht die Zeit seit dem Schlaganfall, das klinische Umfeld (z. B. ambulante oder stationäre Patienten) oder die Schwere des Schlaganfalls davon kann die Prävalenz von Depressionen beeinflussen. Wir führten eine gepoolte Analyse von Studien durch, die vor 2003 veröffentlicht wurden (18), und verwendeten dabei ausschließlich Studien, die strukturierte Interviews und diagnostische Kriterien nutzten, um schwere und leichte Depressionen in gemeindebasierten Einrichtungen, Akut- oder Rehabilitationskrankenhäusern oder Ambulanzen zu identifizieren. Die Ergebnisse sind in Abbildung 1 dargestellt und zeigen, dass die Häufigkeit von PSD von den klinischen Umgebungen abhängt, in denen die Patienten behandelt werden, was auch mit der Schwere des Schlaganfalls zusammenhängt. Daher ist unser Wissen über wichtige klinische Unterschiede in der Prävalenz und Inzidenz von PSD in den bestehenden Metaanalysen aggregierter Daten verloren gegangen.

ABBILDUNG 1. Die Prävalenz von Depressionen in verschiedenen klinischen Situationen nach einem Schlaganfall

a Die Patienten wurden mithilfe einer standardisierten Untersuchung des Geisteszustands und der DSM-IV-Diagnosekriterien für Depressionen nach einem Schlaganfall mit Merkmalen einer schweren Depression oder einer leichten Depression, definiert als mehr als zwei, aber weniger als fünf Symptome einer schweren Depression, untersucht. Metaanalysen, die besagen, dass die Prävalenz von Depressionen nach Schlaganfall bei 31 % liegt, lassen diese wichtigen klinischen Variablen außer Acht.

Nur wenige prospektive Studien haben Risikofaktoren für die Entwicklung einer PSD untersucht. Darüber hinaus schlugen nur wenige dieser prospektiven Studien ein spezifisches Vorhersagemodell vor, und keines dieser Modelle wurde in einer unabhängigen Population von Schlaganfallpatienten repliziert (14). Zu den Risikofaktoren, die in der Literatur untersucht wurden, gehören genetische Faktoren, Alter, Geschlecht, medizinische und psychiatrische Vorgeschichte, Art und Schwere des Schlaganfalls, Lage der Läsion, Grad der Behinderung und soziale Unterstützung.

Häufige genetische Variationen können die Anfälligkeit oder Widerstandsfähigkeit für die Entwicklung einer psychiatrischen Erkrankung erhöhen, wenn eine Person einer ungewöhnlichen Stressherausforderung gegenübersteht. Einige Kandidatengene wurden als Risikofaktoren für PSD untersucht. Die 5-HTTLPR- und STin2-VNTR-Polymorphismen des Serotonin-Transporter-Gens (SERT) wurden mit PSD bei Schlaganfallüberlebenden in Verbindung gebracht (19). Epigenetische Modifikationen von 5-HTTLPR wurden auch mit dem Ausbruch und der Schwere der PSD in Verbindung gebracht. In einer aktuellen Studie mit 286 Schlaganfallpatienten war ein erhöhter Methylierungsstatus unabhängig voneinander mit PSD zwei Wochen und ein Jahr nach dem Schlaganfall verbunden, ein Befund, der nur bei Vorhandensein des 5-HTTLPR s/s-Genotyps beobachtet wurde (20). Darüber hinaus war bei derselben Gruppe von Schlaganfallpatienten ein höherer Methylierungsstatus des Gens des neurotrophen Faktors aus dem Gehirn (BDNF) mit dem Auftreten von PSD und schwerwiegenderen Symptomen nach 12 Monaten Nachbeobachtungszeit verbunden (21).

Eine systematische Überprüfung von 24 Studien mit Schlaganfallpatienten ergab, dass das Geschlecht in 13 von 21 Studien, die diesen Zusammenhang untersuchten, kein signifikanter Risikofaktor für PSD war. Allerdings identifizierte ein Drittel dieser Studien das weibliche Geschlecht als Risikofaktor für PSD (22). In 16 dieser 21 Studien war das Alter nicht mit PSD assoziiert. Diese Ergebnisse wurden in einer Überprüfung von 23 Studien mit 18.374 Schlaganfallpatienten wiederholt (23).

Wichtige kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Hypercholesterinämie scheinen keinen Zusammenhang mit PSD zu haben. Bei Patienten mit PSD besteht jedoch möglicherweise eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass sie in der Vorgeschichte an Diabetes mellitus erkrankt sind (22–24). Eine persönliche Vorgeschichte von Depressionen oder Angstzuständen oder beidem wurde ebenfalls durchweg als Risikofaktor für PSD identifiziert (22–24). In den wenigen Studien, die diesen Zusammenhang untersuchten, war eine familiäre Vorgeschichte von Depressionen mit PSD verbunden (25).

Die verfügbaren Beweise deuten stark auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Schwere des Schlaganfalls und der PSD hin (14, 23). Andererseits sprechen neuere systematische Übersichten gegen einen Zusammenhang zwischen PSD und der Art (d. h. ischämisch oder hämorrhagisch) oder dem Mechanismus (d. h. thrombotisch, embolisch usw.) des Schlaganfalls (22–24).

Der Ort der Läsion wurde umfassend als Risikofaktor für PSD untersucht. Die Ergebnisse waren jedoch inkonsistent. In zwei von Robinson (5, 26) durchgeführten Studien aus den Jahren 1984 und 1987 wurde anhand getrennter Patientenpopulationen berichtet, dass Patienten mit akutem Schlaganfall mit Läsionen der linken Frontalganglien oder linken Basalganglien eine signifikant höhere Häufigkeit schwerer oder leichter Depressionen aufwiesen als Patienten mit anderen Läsionsstellen. Darüber hinaus fanden beide Studien eine signifikante Korrelation zwischen dem Abstand der vorderen Grenze der ischämischen Läsion vom linken Frontpol und dem Schweregrad der Depression sowohl für kortikale als auch für subkortikale Regionen (5, 26). Nachfolgende Analysen dieser Forschungsgruppe (27) ergaben, dass der Zusammenhang von PSD mit Läsionen der linken Frontal- und linken Basalganglien ein vorübergehendes Phänomen zu sein scheint, das auf die ersten zwei Monate nach dem Schlaganfall beschränkt ist, und dass der Schweregrad der Depression mit der Entfernung der vorderen Grenze korreliert Die Läsion des Frontalpols in der linken Hemisphäre bleibt nur in den ersten 6 Monaten nach einem Schlaganfall signifikant. Eine anschließende Metaanalyse der Daten von Schlaganfallpatienten, die entweder akut oder chronisch waren und eine oder mehrere Schlaganfallläsionen hatten, ergab jedoch keinen signifikanten Zusammenhang mit der Läsionslokalisation (14, 23). Die jüngste und größte Metaanalyse analysierte 43 Studien mit 5.507 Schlaganfallpatienten und ergab ein Odds Ratio von 0,99 (95 %-Konfidenzintervall [KI]=0,88–1,11) für den Zusammenhang zwischen Schlaganfalllokalisation und Depressionsrisiko (28). Dieser Mangel an Zusammenhang ist angesichts der Heterogenität in der Art und Weise, wie Depressionen in diesen Studien beurteilt wurden, des unterschiedlichen Zeitpunkts der Beurteilungen, der unterschiedlichen Definitionen der Läsionslokalisation (z. B. links frontal kortikal versus links anterior) und der unterschiedlichen Neurobildgebung kaum überraschend Methoden zur Bestimmung der Läsionsstelle. Trotz widersprüchlicher Ergebnisse gibt es Studien, die weiterhin über den Zusammenhang von PSD mit Läsionen der linken Frontalhemisphäre und mit der Nähe zum Frontalpol berichten (29).

Wir gehen immer noch davon aus, dass innerhalb von 2 Monaten nach einem ersten klinischen Schlaganfall ein Zusammenhang zwischen PSD und Läsionen der linken Frontal- oder linken Basalganglien besteht. Diese Schlussfolgerung wird auch durch die Tatsache gestützt, dass es starke wissenschaftliche Beweise für die Lateralisierung von Emotionen im Gehirn gibt (30) und dass eine fokale Hirnstimulation mittels wiederholter transkranieller Magnetstimulation nur dann wirksam ist, wenn sie bei Patienten mit Gefäßdepression am linken dorsolateralen präfrontalen Kortex verabreicht wird (31). Wir glauben auch, dass die Identifizierung der Rolle, die der Läsionsort bei PSD spielt, die Formulierung eines neuen pathophysiologischen Modells der Störung erfordert, um diese unterschiedlichen Ergebnisse zu integrieren.

Der Schweregrad der Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens nach einem Schlaganfall ist der Faktor, der am häufigsten mit PSD in Verbindung gebracht wird. In 16 von 18 von Hackett und Pickles (15) überprüften Studien und in 24 von 30 von Johnson et al. überprüften Studien wurde festgestellt, dass der Schweregrad der Behinderung signifikant mit PSD zusammenhängt. (24). Allerdings ist die Stärke der Korrelation zwischen PSD und Beeinträchtigung bei Aktivitäten des täglichen Lebens relativ schwach und erklärt nur etwa 10 % der Varianz des Schweregrads von PSD (32).

Der Zusammenhang zwischen PSD und kognitiver Beeinträchtigung (insbesondere exekutiver Dysfunktion) ist gut belegt (18). Erste Studien haben gezeigt, dass Schlaganfallpatienten mit schwerer Depression signifikant niedrigere Ergebnisse bei der Mini-Mental-State-Untersuchung aufwiesen als nichtdepressive Patienten mit ähnlichen Hintergrundmerkmalen, die sowohl hinsichtlich der Läsionslokalisation als auch des Läsionsvolumens übereinstimmten (33). Dieser Befund wurde in einer unabhängigen Studie an Schlaganfallpatienten mit Läsionen der linken Hemisphäre wiederholt, die im ersten Jahr nach dem Schlaganfall untersucht wurden (34). Es ist jedoch wichtig, den starken Zusammenhang zwischen einer schweren Depression und dem Vorhandensein kognitiver Defizite im Auge zu behalten (34), während in den jüngsten Metaanalysen nicht zwischen Personen mit schwerer Depression, Personen mit leichter Depression oder Personen mit depressiver Depression unterschieden wurde Symptome.

Die verfügbaren Erkenntnisse zu PSD und sozialer Unterstützung sind widersprüchlich, wahrscheinlich aufgrund der erheblichen Heterogenität bei der Definition und Bewertung sozialer Unterstützung. Obwohl beispielsweise gezeigt wurde, dass die Anzahl der sozialen Bindungen umgekehrt mit der Schwere der PSD korreliert (18), wurden Lebenssituation und Familienstand nicht konsistent mit PSD in Verbindung gebracht (24). Eine prospektive Studie ergab jedoch, dass mangelnde soziale Unterstützung bei der Aufnahme mit dem Auftreten von PSD bei der Nachuntersuchung nach drei Monaten verbunden war (35).

Zahlreiche Studien haben den Zusammenhang zwischen Depressionen bei der Erstuntersuchung (die zwischen einigen Wochen nach einem Schlaganfall und 6 oder mehr Monaten nach einem Schlaganfall liegen können) und der funktionellen und motorischen Erholung untersucht (36–38). Fünf von sechs Studien, die untersuchten, ob der Schweregrad der Depression nach einem akuten Schlaganfall den Schweregrad der Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens nach einem Jahr oder länger nachbeobachtete, ergaben, dass der Schweregrad der Depression ein unabhängiger Prädiktor für den Schweregrad der Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens war (18). ).

In Übereinstimmung mit den vorherigen Erkenntnissen zeigten Patienten mit PSD, die auf die Behandlung mit Nortriptylin oder Fluoxetin ansprachen, eine signifikant bessere Verbesserung der Aktivitäten des täglichen Lebens als Patienten mit PSD, die nicht auf die aktive Behandlung oder Placebo ansprachen (39). In ähnlicher Weise hat eine Längsschnittstudie gezeigt, dass das Ansprechen auf die Behandlung von PSD mit Nortriptylin oder Fluoxetin über einen Zeitraum von 12 Wochen zu einer Verbesserung der kognitiven Funktion führt, die auf dem Niveau liegt, das bei nicht depressiven Schlaganfallpatienten beobachtet wird und länger als 2 Jahre anhält (40).

Die mit PSD verbundene erhöhte Mortalität ist möglicherweise das dramatischste klinische Phänomen nach PSD. Die erste Studie, die über dieses Phänomen mithilfe standardisierter Interviews zur Diagnose von PSD berichtete, wurde 1993 veröffentlicht (41). In dieser Studie wurden 103 Patienten zehn Jahre nach ihrem Indexschlaganfall nachuntersucht, um die Sterblichkeitsraten zu bestimmen. Patienten, die während der akuten Zeit nach einem Schlaganfall eine PSD entwickelten, hatten signifikant höhere Sterblichkeitsraten als ähnlich beeinträchtigte Schlaganfallpatienten ohne Depression im Krankenhaus (Odds Ratio = 3,4, 95 %-KI = 1,4–8,4, p = 0,007) (41). Ein ähnlicher Befund wurde von House et al. berichtet. (42), die zeigten, dass selbst ein leichter Schweregrad der PSD bereits ein Jahr nach dem Schlaganfall mit einer erhöhten Mortalität verbunden war. Darüber hinaus hatten in einer Kohorte von 51.119 Veteranen, die wegen eines ischämischen Schlaganfalls ins Krankenhaus eingeliefert wurden, diejenigen, die eine PSD entwickelten, ein höheres 3-Jahres-Mortalitätsrisiko als Veteranen ohne eine psychische Diagnose (43).

Eine kürzlich durchgeführte Studie mit 1.354 Patienten, die die Skala für Krankenhausangst und Depression zur Beurteilung der PSD nutzten, ergab, dass bei der 5-Jahres-Nachuntersuchung Patienten mit einem Wert auf der Skala für Angst und Depression im Krankenhaus ≥7 drei Monate nach dem Schlaganfall eine Gefährdungsquote von 1,41 hatten (95 %-KI = 1,13–1,77, p = 0,02) einer erhöhten Mortalität im Vergleich zu Patienten mit Werten <7 nach 3 Monaten (44, 45). Die Forscher berichteten auch über eine erhöhte Mortalität bei Patienten, die in den drei Monaten nach dem Schlaganfall mit der Behandlung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)-Antidepressiva begonnen hatten. Allerdings handelte es sich hierbei nicht um eine randomisierte Studie, und die Datenanalyse, auf der diese Behauptung basiert, berücksichtigt nicht alle relevanten Störfaktoren wie Behinderung, Schweregrad der Depression und die Auswirkung komorbider Erkrankungen (44).

Der Zusammenhang zwischen PSD und Mortalität scheint das Ergebnis eines Anstiegs der kardiovaskulären Mortalität zu sein (44). Wir berichteten, dass eine verminderte Herzfrequenzvariabilität, die nachweislich eine ätiologische Rolle bei der Mortalität im Zusammenhang mit Depressionen und Myokardinfarkt spielt (46), war auch mit PSD assoziiert (47). Daher könnte eine Störung der Funktion des autonomen Systems bei Patienten mit PSD zur kardiovaskulären Mortalität beitragen.

Der vielleicht provokativste Befund war jedoch der Zusammenhang zwischen der Mortalität nach PSD und der Behandlung mit Antidepressiva (Abbildung 2) (48). Eine 9-Jahres-Follow-up-Studie an Patienten mit oder ohne PSD, die 12 Wochen lang mit Nortriptylin (100 mg/Tag) oder Fluoxetin (40 mg/Tag) behandelt worden waren (N=53), zeigte, dass bei Patienten, die eine aktive Behandlung erhielten, eine erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit beim 9-Jahres-Follow-up im Vergleich zu ähnlichen Patienten, die Placebo erhielten (N=28) (d. h. 59,2 % Überleben bei Patienten, die mit Nortriptylin oder Fluoxetin behandelt wurden, verglichen mit 34,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten [angepasstes Odds Ratio =). 3,7, 95 % KI=1,1–12,2, p=0,03]) (48). Dieser Befund traf zu, als das Nortriptylin- und Fluoxetin-bedingte Überleben getrennt untersucht wurde und unabhängig davon war, ob die Depression auf die Behandlung ansprach oder ob der Patient vor der Behandlung depressiv war oder nicht. Eine positive Wirkung von Antidepressiva auf das Langzeitüberleben nach einem Schlaganfall wurde auch bei einer Gruppe von 790 Veteranen mit Schlaganfall beobachtet, die über einen Zeitraum von 7 Jahren beobachtet wurden (49).

ABBILDUNG 2. Überlebensrate für Patienten, die nach 3 Monaten depressiv und nicht depressiv waren, gefolgt von einer Nachbeobachtung über 9 Jahrea

a Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip 3 Monate lang Nortriptylin (100 mg/Tag), Fluoxetin (40 mg/Tag) oder Placebo zugewiesen. Die Überlebensrate der Patienten, denen Antidepressiva verabreicht wurden, war fast doppelt so hoch wie die der Patienten, die ein Placebo erhielten.

* p=0,004.

Drei Studien analysierten die Wirkung von Antidepressiva auf motorische, kognitive und Behinderungsergebnisse bei nicht depressiven Patienten während der 12 Monate nach dem Schlaganfall. Chollet et al. (50) fanden heraus, dass eine 12-wöchige Einnahme von Fluoxetin (20 mg/Tag) wirksamer war als ein Placebo, um die motorische Erholung nach 12 Wochen zu verbessern, gemessen anhand der Fugl-Meyer-Skala für motorische Behinderungen. Jorge et al. (51) berichteten, dass bei einer Gruppe nicht depressiver Patienten mit akutem Schlaganfall die 12-monatige Einnahme von Escitalopram (5 mg–10 mg/Tag) die kognitive Leistungsfähigkeit nach 12 Monaten steigerte, gemessen anhand der Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status.

Im Hinblick auf die Behinderung ergab eine Sekundäranalyse der Ergebnisse unserer vorherigen randomisierten kontrollierten Studie zur Wirksamkeit von Fluoxetin (20 mg–40 mg/Tag) und Nortriptylin (100 mg/Tag) zur Behandlung von PSD, dass im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten Bei nicht depressiven Schlaganfallpatienten, die Antidepressiva erhielten, war die Behinderung, gemessen anhand der modifizierten Rankin-Skala, bei der 12-monatigen Nachuntersuchung geringer (52).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass, obwohl zwei der Faktoren, die am häufigsten mit PSD in Verbindung gebracht werden, funktionelle Beeinträchtigungen und kognitive Beeinträchtigungen sind, eindeutig ein wechselseitiger Zusammenhang zwischen Beeinträchtigungen, die Depressionen beeinflussen, und Depressionen, die Beeinträchtigungen beeinflussen, besteht. Darüber hinaus gibt es immer mehr Literatur, die darauf hinweist, dass SSRIs nach einem Schlaganfall die Erholung unabhängig von PSD oder ihren Auswirkungen auf die Stimmung verbessern können (50–52). Die Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse von Studien zur Bewertung der Wirkung von SSRIs auf die Schlaganfallergebnisse stützen diese Schlussfolgerung (53).

Schließlich läuft derzeit eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie zur Wirksamkeit von Citalopram zur Verringerung von Behinderungen und kardiovaskulärer Mortalität nach einem Schlaganfall (The Efficacy of Citalopram Treatment in Acute Stroke [TALOS]-Studie) (54).

Wie bei vielen Erkrankungen in der Psychiatrie gibt es Belege für die Rolle psychologischer, sozialer und biologischer Faktoren beim Mechanismus der PSD (55). Der konsistenteste Befund in der Schlaganfallliteratur ist, dass PSD mit der Schwere des Schlaganfalls und dem Grad der funktionellen körperlichen und kognitiven Beeinträchtigung zusammenhängt (23). Es ist jedoch ungewiss, ob das Ausmaß der Beeinträchtigung durch einen „reaktiven“ psychologischen Mechanismus ätiologisch mit der Entwicklung von PSD zusammenhängt oder ob es biologische Faktoren im Zusammenhang mit Hirnschäden gibt, die zum bidirektionalen Zusammenhang zwischen Behinderung und Depression beitragen.

Der Zusammenhang zwischen PSD und biologischen Faktoren umfasste empirische Belege, die auf Veränderungen im aufsteigenden Monoaminsystem (56), Anomalien der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) (57), Störungen der präfrontal-subkortikalen Schaltkreise (58), Veränderungen der Neuroplastizität usw. hinweisen Glutamat-Neurotransmission (59) und ein Überschuss an proinflammatorischen Zytokinen (60). Eine pathophysiologische Hypothese der PSD, die diese Veränderungen in ein kohärentes Erklärungsmodell integrieren kann, muss jedoch noch formuliert werden.

Ausgehend von einem translatorischen Ansatz gab es mehrere Versuche, PSD in Experimenten mit Nagetieren zu modellieren. Wir führten die frühesten Studien mit einem Rattenmodell zur Ligation der mittleren Hirnarterie durch. Die Ligation der mittleren Hirnarterie der rechten Hemisphäre führte zu einem signifikanten bilateralen Rückgang von Noradrenalin und Dopamin sowohl im Kortex als auch im Hirnstamm sowie zu Hyperaktivität und anderen Verhaltensänderungen, die bei Ratten, denen Scheinligationen verabreicht wurden, nicht beobachtet wurden (61). Weitere Experimente mit diesem Tiermodell zeigten, dass das biogene Amin und die Verhaltenseffekte lateralisiert waren, nach der Ligation der linken mittleren Hirnarterie nicht auftraten und bis zu 4 Wochen anhielten (62).

In den letzten Jahren besteht ein erneutes Interesse an der Modellierung der neuropsychiatrischen Folgen eines Schlaganfalls. Kronenberg et al. (63) verwendeten ein Modell eines leichten Schlaganfalls bei Mäusen (d. h. ein 30-minütiger Verschluss der mittleren Hirnarterie, der die ischämische Schädigung der Basalganglien begrenzt). Eine Untergruppe dieser Mäuse erhielt Citalopram, beginnend eine Woche nach dem Verschluss der mittleren Hirnarterie. Der Verschluss der linken, aber nicht rechten mittleren Hirnarterie führte zu einer verzögerten Degeneration dopaminerger Neuronen im linken ventralen Tegmentbereich, was zu verringerten Dopaminkonzentrationen im Striatum führte. Die Verhaltenskorrelate dieser neurodegenerativen und neurochemischen Veränderungen waren Anhedonie und Verhaltensverzweiflung, die durch den Saccharosekonsumtest bzw. den Zwangsschwimmtest bewertet wurden. Eine chronische Behandlung mit Citalopram, die 7 Tage nach dem Schlaganfall begonnen wurde, verhinderte jedoch die Degeneration dopaminerger Neuronen und kehrte den Verhaltensphänotyp um (63).

Es gab auch Tierstudien, in denen experimentelle ischämische Läsionen mit sozialer Isolation oder chronischen leichten Stressprotokollen kombiniert wurden, die während des Genesungsprozesses nach einem Schlaganfall implementiert wurden (64). Ein dauerhafter Verschluss der linken mittleren Hirnarterie mit einem 14-tägigen Protokoll mit chronischem, mildem Stress führte zu einem depressiven Phänotyp, der durch vermindertes Erkundungsverhalten und Saccharoseverbrauch gekennzeichnet war, ein Verhaltenseffekt, der durch die Verabreichung von Citalopram und einem 5-HT1A-Antagonisten umgekehrt wurde, zusammen mit Anzeichen einer erhöhten Neurogenese im Hippocampus (64).

Leider gibt es relativ wenige Studien zu den Mechanismen der PSD in klinischen Populationen. Verringerte CSF-Spiegel von Serotonin- oder Noradrenalin-Metaboliten waren jedoch signifikant mit dem Schweregrad der PSD verbunden (65). Es wurde auch die Hypothese aufgestellt, dass ischämische Läsionen aufsteigender Monoaminbahnen aufgrund einer abnormalen Modulation frontaler und cingulärer Regionen, die an der Stimmungsregulation beteiligt sind, zu depressiven Störungen führen können (18).

Es besteht ein wachsender Konsens darüber, dass ischämische Läsionen (einzeln und/oder mehrfach) der neuronalen Schaltkreise, die den präfrontalen Kortex, die Basalganglien, den Thalamus und die Amygdala verbinden (unabhängig von ihrer Lateralisierung), die Stimmungsregulation und die exekutive Funktion stören und zu einem ähnlichen klinischen Ergebnis führen können Präsentation. Darüber hinaus scheint es eine Schwelle zu geben, ab der das Zusammentreffen mehrerer ätiologischer Faktoren oder eine weitere Schädigung spezifischer Traktate der weißen Substanz, wie etwa des cingulären Bündels, des Fasciculus uncinatus und des Fasciculus longitudinalis superior, den Beginn einer klinischen Depression auslöst. So kann eine akute Ischämie das Vorliegen einer Gefäßdepression aufdecken (58), oder ein strategisch lokalisierter Schlaganfall könnte unabhängig vom Vorliegen einer ausgedehnten zerebrovaskulären Pathologie eine Depression hervorrufen.

Aus Netzwerksicht scheinen die durch funktionelle MRT aufgedeckten Konnektivitätsmuster im Ruhezustand bei Gefäßdepression und PSD ähnlich zu sein, mit einer erhöhten Aktivierung des Standardmodusnetzwerks und limbischer Strukturen und einer verringerten Aktivierung aufgabenbezogener Netzwerke und der dorsolateralen Aspekte des präfrontalen Kortex ( 66).

Frühere Studien untersuchten auch das Auftreten einer Deregulierung der HPA-Achse bei PSD, insbesondere den Zusammenhang von PSD mit erhöhten Cortisolspiegeln und einer abnormalen negativen Rückkopplungskontrolle der Cortisolsekretion (57). In jüngerer Zeit haben eine Reihe von Studien die Rolle proinflammatorischer Zytokine bei der Entwicklung von PSD bestätigt (56, 60). Diese Hypothese wurde durch kürzlich veröffentlichte Studien gestützt, in denen erhöhte Serumkonzentrationen von Interleukin-6 (IL-6) mit einer erhöhten Schwere somatischer Symptome von PSD verbunden waren (67). Es besteht ein bidirektionaler Zusammenhang zwischen der Deregulierung der HPA-Achse und den Spiegeln entzündlicher Zytokine, durch die hohe Cortisolspiegel eine Entzündungsreaktion auslösen, die wiederum zu einer weiteren Deregulierung der HPA-Achse führt. Darüber hinaus verringern erhöhte Spiegel an entzündlichen Zytokinen die Synthese und Verfügbarkeit von Serotonin, indem sie die Aktivität des Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase verstärken (56).

Die jüngste Betonung der Neuroplastizität als entscheidendes neurobiologisches Substrat für depressive Störungen legt nahe, dass synaptische Veränderungen im präfrontalen Kortex und Hippocampus ätiologisch mit PSD in Zusammenhang stehen könnten. Zur Unterstützung wurde gezeigt, dass der BDNF-Spiegel, einer der Regulatoren dieser Prozesse, bei PSD reduziert ist (68). Eine aktuelle Studie mit 216 Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall berichtete über die Ergebnisse einer multivariaten Analyse, die zeigten, dass niedrigere BDNF-Serumspiegel bei der Aufnahme ein unabhängiger Prädiktor für PSD bei der Nachuntersuchung nach 3 Monaten waren (69). Darüber hinaus ergab eine Metaanalyse von Noonan et al. (59) berichteten auf der Grundlage von 33 Studien, dass bei Patienten mit PSD im Vergleich zu nicht depressiven Kontrollpersonen ein geringerer Serum-BDNF gefunden wurde. Darüber hinaus können eine Deregulierung der HPA-Achse und erhöhte Spiegel proinflammatorischer Zytokine die Neurogenese im Hippocampus hemmen und die Neuroplastizität des präfrontalen Kortex verringern, was zum Ausbruch und Fortbestehen von PSD beiträgt (70).

Schließlich wurden in einer vorläufigen Studie mittels Magnetresonanzspektroskopie veränderte Glutamatspiegel im anterioren cingulären Kortex von depressiven Schlaganfallpatienten festgestellt (71).

Obwohl es zahlreiche mögliche physiologische Mechanismen im Zusammenhang mit PSD gibt, sind viele Forscher zu dem Schluss gekommen, dass diese komplexe Störung, wie die meisten größeren psychiatrischen Störungen, die nicht mit Schlaganfall einhergehen, am besten als biopsychosoziale Störung beschrieben werden kann. Dieser allgemeine theoretische Rahmen trägt jedoch wenig dazu bei, die pathophysiologischen Mechanismen aufzuklären, die zu spezifischen Symptomen führen. Diese verschiedenen oben beschriebenen ätiologischen Faktoren können bei einigen Formen oder Symptomen der PSD eine wichtigere Rolle spielen und auch ihre Auswirkungen können zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem Schlaganfall variieren. Wir glauben, dass zukünftige Studien versuchen sollten, den Mechanismus spezifischer Symptome oder klinischer Merkmale von PSD zu identifizieren und nicht das gesamte Syndrom.

Die randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Behandlungsstudien zur PSD sind in Tabelle 1 aufgeführt. Über die erste randomisierte, doppelblinde Behandlungsstudie wurde 1984 von Lipsey et al. berichtet. (6). Bei Patienten, die nach dem Zufallsprinzip Nortriptylin (50 mg–100 mg/Tag) erhielten, kam es über einen Zeitraum von 6 Behandlungswochen zu einer signifikant stärkeren Verringerung der Ergebnisse der Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) im Vergleich zu Patienten, denen ein Placebo verabreicht wurde. Die erste doppelblinde kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von SSRIs wurde von Andersen et al. berichtet. im Jahr 1994 (72). Bei 33 Patienten nach Schlaganfall, denen Citalopram (10 mg–20 mg/Tag) verabreicht wurde, kam es über einen Zeitraum von 6 Wochen zu einer signifikant stärkeren Verringerung der HAM-D-Werte als bei 33 ähnlich depressiven Patienten, denen Placebo verabreicht wurde.

TABELLE 1. Doppelblinde, placebokontrollierte Studien zur Behandlung von Depressionen nach Schlaganfall

aHAM-D=Hamilton Depression Rating Scale; NR=nicht gemeldet.

TABELLE 1. Doppelblinde, placebokontrollierte Studien zur Behandlung von Depressionen nach Schlaganfall

Eine Metaanalyse von 16 randomisierten kontrollierten Studien (12 mit Antidepressiva und vier zur Bewertung der Wirksamkeit von Psychotherapie), an denen 1.655 Patienten teilnahmen, ergab eine signifikante positive Wirkung von Antidepressiva, wohingegen Psychotherapie nicht wirksamer war als eine Kontrollintervention (73). Kurzzeitige psychosoziale Therapien, die den Schwerpunkt auf Pflegemanagement, Psychoedukation und Familienunterstützung legen, können jedoch in Kombination mit einer antidepressiven Behandlung bei der Behandlung oder Vorbeugung von PSD hilfreich sein (74, 75).

Es sollte anerkannt werden, dass die Behandlung mit Antidepressiva nicht ohne Risiko ist. Beispielsweise wurde die Verwendung von SSRI mit einem erhöhten Risiko für hämorrhagische Komplikationen und einem erhöhten Sturzrisiko bei älteren Menschen in Verbindung gebracht (76). Darüber hinaus haben andere epidemiologische Studien berichtet, dass SSRIs mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall, Myokardinfarkt und Gesamtmortalität verbunden sind (77, 78). Die Wirkung dieser Antidepressiva kann auf Wechselwirkungen mit anderen Variablen wie Depressionen, Behinderungen und komorbiden Erkrankungen zurückzuführen sein, die einer weiteren Aufklärung bedürfen.

Schließlich empfiehlt die American Heart Association den Einsatz von Antidepressiva bei PSD, der nach der Genesung für mindestens 6 Monate fortgesetzt werden sollte (32).

Der vielleicht größte Fortschritt bei der Behandlung von PSD war der Nachweis einer vorbeugenden Behandlung (Abbildung 3). Die erste statistisch signifikante randomisierte kontrollierte Studie zur Prävention von PSD wurde von Robinson et al. durchgeführt. (79), veröffentlicht im Jahr 2008, bei dem 58 nicht depressive Patienten mit akutem Schlaganfall, die über ein Jahr mit Escitalopram (5 mg/Tag für Patienten über 65 Jahre; 10 mg/Tag für Patienten im Alter von 65 Jahren und jünger) behandelt wurden, eine PSD-Inzidenz von 8,5 aufwiesen % im Vergleich zu 11,9 % bei 59 Patienten, die eine Problemlösungstherapie erhielten, und 22,4 % bei 59 Patienten, die Placebo erhielten. Unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, Schweregrad des Schlaganfalls und Schweregrad der Beeinträchtigung war das Risiko des Auftretens einer Depression bei Placebo-Patienten mehr als viermal höher als das Risiko bei Patienten, die mit Escitalopram behandelt wurden (angepasstes Risikoverhältnis = 4,5; 95 %-KI = 2,4). –8,2, p<0,001).

ABBILDUNG 3. Randomisierte kontrollierte Studien zur Bewertung vorbeugender Behandlungen bei Depressionen nach einem Schlaganfall

a Obwohl die Studien hinsichtlich des Prozentsatzes der Patienten, die unter Placebo oder pharmakologischer Behandlung eine Depression entwickeln, sehr ähnliche Ergebnisse zeigen, haben Robinson et al. (79), Tsai et al. (82) und Chollet et al. (50) Die Aussagekraft der Studien reichte aus, um die statistische Signifikanz nachzuweisen.

Die jüngste Metaanalyse von Präventionsstudien fasste die Ergebnisse von acht randomisierten kontrollierten Studien zusammen, in denen die Wirksamkeit präventiver Interventionen bei 776 zunächst nicht depressiven Schlaganfallpatienten bewertet wurde (80). Gepoolte Analysen ergaben, dass die Wahrscheinlichkeit, eine PSD zu entwickeln, bei Probanden, die eine aktive pharmakologische Behandlung erhielten, insbesondere nach einer einjährigen Behandlung und bei Verwendung eines SSRI, verringert war. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen der aktiven Gruppe und der Placebogruppe in der Häufigkeit der Nebenwirkungen Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit und Schwindel.

Noch in den 1970er Jahren galt PSD als psychologische und möglicherweise unvermeidliche Reaktion auf eine schlaganfallbedingte Behinderung. Seitdem wurden erhebliche Fortschritte bei der Feststellung der Diagnose und Prävalenz von PSD, der Risikofaktoren für PSD, der Auswirkung von PSD auf die körperliche Genesung, die kognitive Genesung und die Mortalität sowie bei der Behandlung und Prävention von PSD erzielt. Daher scheint es uns, dass die Identifizierung zusätzlicher Aspekte des PSD-Mechanismus der dringendste Bedarf für zukünftige Forschung ist, da dies zu einer spezifischeren therapeutischen Intervention führen kann. Interessant sind beispielsweise Studien zur Rolle des Zusammenhangs von Il-6 mit somatischen Symptomen einer Depression (67) und zum Zusammenhang niedriger Serum-BDNF-Spiegel innerhalb weniger Stunden nach einem Schlaganfall mit der Entwicklung einer Depression drei Monate nach dem Schlaganfall (69). Erkenntnisse, die zur Identifizierung führen können, wie spezifische Symptome von PSD vermittelt werden können, und die darauf hindeuten, dass neurotrophe und entzündungshemmende Wirkstoffe nicht nur bei der Behandlung oder Vorbeugung von PSD, sondern auch bei anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen, die aus einem Schlaganfall resultieren, wirksam sein können (81).

Weitere dringende Bereiche zukünftiger Forschung sind die Bestimmung der Mechanismen der erhöhten Mortalität, die sich über mindestens sieben Jahre nach PSD erstreckt, und die Aufklärung des Mechanismus, durch den Antidepressiva die körperliche und kognitive Erholung nach einem Schlaganfall auch ohne PSD verbessern. Die durch SSRIs induzierte Neurogenese ist ein wahrscheinlicher möglicher Mechanismus.

Dr. Robinson hat eine Vergütung für die Teilnahme an einer von Avanir Pharmaceuticals gesponserten Sitzung des Beratungsausschusses erhalten; er erhielt ein Vortragshonorar von Xiang-Janssen Pharmaceuticals; er hat Forschungsgelder von der Senator Financial Group erhalten; er war als Berater für Otsuka Pharmaceuticals tätig; und er erhält Lizenzgebühren von Cambridge University Press. Dr. Jorge hat Vortragshonorare von Janssen erhalten.

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