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Jul 07, 2023

Netzwerkpharmakologie kombiniert mit GEO-Datenbank zur Identifizierung der Mechanismen und molekularen Ziele von Polygoni Cuspidati Rhizoma auf Peri

Scientific Reports Band 12, Artikelnummer: 8227 (2022) Diesen Artikel zitieren 2047 Zugriffe 2 Zitate 1 Altmetric Metrics Details Periimplantate sind eine chronische Erkrankung, die zur Knochenresorption führt und

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 8227 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Periimplantate sind eine chronische Erkrankung, die zum Knochenabbau und zum Verlust von Implantaten führt. Polygoni Cuspidati Rhizoma (PCRER), ein traditionelles chinesisches Heilkraut, wird zur Behandlung von Erkrankungen des Knochenstoffwechsels eingesetzt. Der Mechanismus der Anti-Knochen-Absorption ist jedoch noch unbekannt. Unser Ziel war es, sein molekulares Ziel und den Mechanismus zu identifizieren, der in der PCRER-Theorie zur potenziellen Behandlung von Periimplantaten durch Netzwerkpharmakologie eine Rolle spielt. Die Wirkstoffe von PCRER und potenzielle krankheitsbezogene Ziele wurden aus TCMSP-, Swiss Target Prediction- und SEA-Datenbanken abgerufen und dann mit den in der GEO-Microarray-Datenbank erhaltenen periimplantären Krankheitsdifferenzialgenen kombiniert. Die gekreuzten Gene wurden zur Konstruktion von Protein-Protein-Interaktionen (PPI) und zur Analyse der Genontologie (GO) und KEGG-Anreicherung verwendet. Verwendung der STRING-Datenbank und des Cytoscape-Plug-ins zum Aufbau eines Proteininteraktionsnetzwerks, zum Screening der Hub-Gene und zur Überprüfung durch molekulares Docking durch die AutoDock-Vina-Software. Insgesamt wurden 13 Wirkstoffe und 90 PCRER-Kreuzziele für die Analyse ausgewählt. Die GO- und KEGG-Anreicherungsanalyse zeigte, dass die Anti-Periimplantate-Ziele von PCRER hauptsächlich eine Rolle bei der Reaktion unter anderem im IL-17-Signalweg, im Calcium-Signalweg, im Toll-like-Rezeptor-Signalweg und im TNF-Signalweg spielen. Und CytoHubba untersuchte zehn Hub-Gene (MMP9, IL6, MPO, IL1B, SELL, IFNG, CXCL8, CXCL2, PTPRC, PECAM1). Schließlich zeigten die molekularen Docking-Ergebnisse die gute Bindungsfähigkeit mit Wirkstoffen und Hub-Genen. Es wird erwartet, dass die Kernkomponenten von PCRER wirksame Medikamente zur Behandlung von Periimplantaten sind, indem sie Entzündungen hemmen und den Knochenstoffwechsel fördern. Unsere Studie liefert neue Gedanken zur Entwicklung der Naturheilkunde zur Vorbeugung und Behandlung von Periimplantaten.

Periimplantär, was sich auf eine entzündliche Schädigung des Hart- und Weichgewebes um Implantate bezieht, einschließlich periimplantärer Mukositis und periimplantärer Entzündung. Die periimplantäre Mukositis ist auf das umgebende Weichgewebe beschränkt. Periimplantate könnten vielmehr in die Implantate eindringen und eine schwere Knochenresorption verursachen. Wenn sie unbehandelt bleiben, kann dies zum Verlust des Implantats führen1. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass bis zu 56 % der Implantatpatienten und sogar 43 % der Implantatstellen von Periimplantaten betroffen sind2.

Periimplantate äußern sich hauptsächlich in Weichteilentzündungen, Abszessen und Fistelbildung3. Subgingivale Plaque ist die wichtigste pathogene Ursache dieser Krankheit, und die pathogenen Bakterien sind hauptsächlich anaerobe Bakterien wie Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitan usw. Zahlreiche systemische und lokale Faktoren, darunter pathogene Bakterien, schlechte Mundhygiene, Rauchen und Alkohol Verbrauch sind mit der Entwicklung von Periimplantaten verbunden4. Es gibt Gemeinsamkeiten und Unterschiede im Verständnis und in der Behandlung von Implantaten in der traditionellen chinesischen und westlichen Medizin. In der westlichen Medizin sind sowohl Periimplantate als auch Parodontitis Infektionskrankheiten, die durch Plaque-Mikroorganismen verursacht werden. Daher umfasst die Behandlung von Periimplantaten hauptsächlich die langfristige Anwendung einer großen Anzahl antibakterieller Medikamente, um die bakterielle Entzündungszerstörung und den Abbau von Kollagenfasern und -matrix zu bekämpfen, um parodontale Taschen zu beseitigen und den Knochenverlust wiederherzustellen5. Minocyclinhydrochlorid kann die Aktivität von Kollagenenzymen hemmen, hat eine ausgezeichnete Affinität zu Knochengewebe und verfügt über ein breites antimikrobielles Spektrum, eine starke Sterilisationsaktivität und regt aufgrund seiner idealen Durchlässigkeit auch die Regeneration des das Implantat umgebenden Weichgewebes an6,7. Doch der Einsatz von Antibiotika bringt oft viele Nebenwirkungen mit sich, wie allergische Reaktionen, Magen-Darm-Reaktionen usw.8.

Die Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) wird in China seit Jahrtausenden eingesetzt und hat eine vielseitige therapeutische Wirkung auf eine Vielzahl von Krankheiten, darunter auch komplexe Erkrankungen des Knochenstoffwechsels wie Osteoporose und Parodontitis9,10. Lange Zeit galt Polygoni Cuspidati Rhizoma Et Radix (PCRER) in Europa und Nordamerika als invasive Pflanze, doch ihre kürzliche Aufnahme in das Europäische Arzneibuch ermöglicht die Verwendung als traditionelle Pflanzenmedizin11. PCRER enthält hauptsächlich Anthrachinone, Stilbene und einige Fettsäureverbindungen, die eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkungen haben, darunter entzündungshemmende, antivirale, antiapoptotische, regulierende Blutfette, Antithrombose, Myokardschutz, Antioxidation, Antitumor usw andere pharmakologische Wirkungen. Als traditionelle chinesische Medizin wurde PCRER häufig in Kombination mit verschiedenen TCMs zur Behandlung von Leberschäden, chronischen entzündlichen Erkrankungen des Beckens, Akne, Menstruationsstörungen, Verbrennungen und Arthritis usw. eingesetzt.12,13,14. Einige Studien haben berichtet, dass Extrakte von PCRER oder seinen Hauptverbindungen antioxidative und antibakterielle Wirkungen haben und in Korea, China und Japan zur Behandlung von Osteomyelitis eingesetzt wurden15,16. Es hat auch eine antibakterielle Wirkung gegen Streptococcus mutans nachgewiesen und wurde von zivilen medizinischen Organisationen zur Aufrechterhaltung der Mundhygiene in Südkorea eingesetzt17,18. Hadzik et al. gewonnene PCRER-Extrakte mit der höchsten bakteriostatischen und bakteriziden Wirkung gegen Karieserreger, insbesondere gegen Streptokokken. Darüber hinaus war die Zytotoxizität der PCRER-Extrakte gegenüber S. mutans bei antibakterieller Konzentration gering und scheint eine stimulierende Wirkung auf normale menschliche Fibroblasten zu haben, was die Heilung von Zahnfleischwunden beschleunigen kann19. Derzeit gibt es zahlreiche Experimente zur Behandlung von Periimplantaten mit traditioneller chinesischer Medizin oder PCRER-Verbindungen wie Mangiferin20, Cranberry21, Quercetin22, Resveratrol23. Der spezifische Mechanismus der Behandlung von Periimplantaten mit PCRER ist jedoch noch unklar.

Bevor der Begriff „Netzwerkpharmakologie“ vorgeschlagen wurde, erschien die Untersuchung der TCM und des biologischen Netzwerks erstmals im Jahr 2007, vorgeschlagen von Shao Li, der den Grundstein für die Etablierung neuer Forschungsstrategien des biologischen Netzwerks und der TCM legte24. Der Modus „Netzwerkziel, Mehrkomponenten“ wurde als Kernkonzept der Netzwerkpharmakologie von TCM25 übernommen. Bioinformationsnetzwerkaufbau und Netzwerktopologieanalysestrategien basierend auf Datenanalyse mit hohem Durchsatz, virtuellem Computing und Netzwerkdatenbankabruf können systematisch geklärt werden den molekularen Mechanismus der TCM-Behandlung verschiedener Krankheiten, und es wurden zahlreiche Studien veröffentlicht26,27. Die Netzwerkpharmakologie nutzt künstliche Intelligenz, um Wirkstoffziele und Bindungsmuster vorherzusagen, Biomarker für Krankheiten und Syndrome zu identifizieren, Medikamente neu auszurichten und im Kern Algorithmen und Big Data zu nutzen, um das Auftreten und Fortschreiten von Krankheiten und Syndromen zu verstehen28. Daher haben wir in dieser Studie den webbasierten pharmakologischen Ansatz mit der Gene Expression Omnibus Database (GEO) kombiniert, den potenziellen Mechanismus durch GO&KEGG-Pathway-Analyse untersucht und die „Hub-Gene“ der PCRER-Behandlung von Periimplantaten gescreent. um den umfassenden Mechanismus von PCRER gegen Periimplantate aufzuklären.

Die Inhaltsstoffe von PCRER wurden aus der TCMSP-Datenbank (http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php) bezogen. Die TCMSP-Datenbank bietet Informationen zu chinesischen pflanzlichen Arzneimitteln aus dem Chinesischen Arzneibuch sowie zur Arzneimittelchemie, Arzneimittelähnlichkeit, Arzneimittelziel, der von jedem Wirkstoff angegriffenen Krankheit und anderen relevanten Informationen29. OB steht für die Effizienz, mit der bioaktive Inhaltsstoffe in den systemischen Kreislauf gelangen, während DL den qualitativen Indikator darstellt, der beim Arzneimitteldesign verwendet wird, um Ähnlichkeiten zwischen Inhaltsstoffen und zertifizierten Arzneimittelstrukturen abzuschätzen. Wir wählten Arzneimittelähnlichkeitsmerkmale und orale Bioverfügbarkeit als Bedingungen aus, wobei (DL) ≥ 0:18, (OB) ≥ 30 %30 und die in der Literatur berichteten aktiven Komponenten von PCRER ebenfalls in die Datenbank aufgenommen wurden.

Ziele für Hauptverbindungen in PCRER wurden durch die folgende Datenbank TCMSP, Swiss Target Prediction (http://www.Swisstargetprediction.ch/)31, SEA (https://sea.bkslab.org/32) identifiziert und implementiert. Inzwischen hat UniProt Die Datenbank (https://www.uniprot.org/) wurde zum Vergleich der Zielinformationen und zur Standardisierung der Gennamen verwendet. Nachdem die Ziele in den oben genannten drei Datenbanken kombiniert und die doppelten Werte gelöscht wurden, wurden mutmaßliche Ziele von PCRER erhalten.

In der aktuellen Datenbank für epidemische Krankheiten sind nur wenige Ziele im Zusammenhang mit Periimplantaten zu finden. Daher haben wir die GEO-Datenbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo) ausgewählt, um unsere Forschungsdatenbank durch die Analyse differenziell ausgedrückter Mikroarrays aufzubauen . Die Suchstrategie („Peri-Implantate“ [Alle Felder]) UND („Homo sapiens“ [Organismus] UND „Ausdrucksprofilierung durch Array“ [Filter]) wurde übernommen. Expressionsprofildaten von GSE178351, GSE57631 und GSE106090 wurden aus der GEO-Datenbank heruntergeladen, die auf der Microarray-Plattform GPL23159, GPL15034 (beide von Affymetrix Human Gene Expression Array) und GPL21827 (Agilent Human Gene Expression Array) basiert. Gen-IDs wurden anhand der ID-Informationen der Plattformannotationssonde identifiziert. DEGs zwischen Patienten mit Periimplantaten und gesunden Personen wurden mit dem „limma“-Paket der R-Software (Version 3.6.3) nach P < 0,05 und |log2-facher Änderung (FC)|> 1 gescreent. Dann das Vulkandiagramm und Heatmaps von DEGs aus drei Datensätzen wurden mit den Paketen „Pheatmap“ und „ggplot“ in der R-Software aufgezeichnet. Schließlich haben wir die Differenzgene in den drei Datensätzen kombiniert, die doppelten Werte gelöscht und nach der Standardisierung mit der Uniprot-Datenbank die Genzieldatenbank für Periimplantitis erstellt.

Wir haben die Zielgene der aktiven Komponenten von PCRER und die therapeutischen Ziele von Periimplantaten aus den oben genannten vier Datenbanken erhalten und überlappende Gene sowie integrierte Netzwerkinformationen zu Inhaltsstoffen, Genen und Krankheitszielen erhalten. Schließlich verwenden wir die Cytoscape-Software (V.3.7.2, https://cytoscape.org/), um eine Netzwerktopologieanalyse dieser Daten durchzuführen und ein PCTP-Netzwerk aufzubauen.

'org.hs.eg. Db“, „stringi“, „ClusterProfiler“ und „ggplot2“ des R-Pakets wurden in der Software R 3.6.3 für die Anreicherungsanalyse von GO und Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) installiert. Die Go-Anreicherungsanalyse wurde mit der Funktion „Enrichment go“ durchgeführt. Die KEGG-Anreicherungsanalyse trug die Enrich-KEGG-Funktion und die Datenbank war die KEGG-Datenbank (https://www.kegg.Jp/33). Für die Parameter beider Arten wurde HAS verwendet und die Filterwerte (P- und Q-Werte) wurden auf 0,05 eingestellt Die ersten 15 Anreicherungsergebnisse wurden ausgegeben, um Blasendiagramme, Balkendiagramme und Zirkusdiagramme der regulatorischen Netzwerke GO-BP, GO-CC, GO-MF und KEGG zu zeichnen. Und die KEGG-Signalweganreicherungsnetzwerkkarte mit Crossover-Genen wurde mit der Software Cytoscape 3.7.2 erstellt .

Geben Sie überlappende Ziele von PCRER/Periimplantaten in die STRING-Datenbank (http://www.string-db.org/), das Ziel-Ziel-Interaktionsnetzwerk, das Zielinteraktionsnetzwerkdiagramm der Protein-Protein-Interaktion (PPI) (mit einem Gesamtbild) ein Score > 0,4 ​​als Abfangkriterium) und. Es wurden TSV-Daten erhoben34. Als nächstes wurde zur weiteren Identifizierung der wichtigsten therapeutischen Ziele das Cytoscape-Plug-in MCODE (Molecular Complex Detection) verwendet, um signifikante Module (MCODE-Score ≥ 4) zu identifizieren, und ein weiteres Plug-in Cytohubba wurde verwendet. Der MCC-Algorithmus wurde verwendet, um den Knotengrad (Score ≥ 10) der Schlüsselknoten in wichtigen Modulen zu untersuchen35, die im PPI-Netzwerk enthaltenen Hub-Gene wurden gescreent.

Unter molekularem Andocken versteht man einen Prozess, bei dem zwei oder mehr Moleküle einander durch geometrische Anpassung und Energieanpassung identifizieren, einschließlich elektrostatischer Wechselwirkung, Wasserstoffbrückenbindung, Van-der-Waals-Wechselwirkung und hydrophober Wechselwirkung. Im Bereich des Arzneimitteldesigns bestand der Zweck des molekularen Andockens darin, die beste Bindungsposition und Bindungskonformation zwischen dem kleinen Molekül und dem Zielenzymprotein zu finden36. Um die Glaubwürdigkeit der Assoziation zwischen dem Ziel und der Verbindung zu beurteilen und die neuen Wirkstoffkandidaten für die Behandlung von Periimplantaten zu identifizieren, führten wir ein molekulares Docking zwischen der Kernverbindung und dem Kernziel durch. Kristallstrukturen von Kernproteinen wurden von der Proteindatenbank (http://www.rcsb.org/pdb) heruntergeladen und im PDB-Format gespeichert. Kandidatenverbindungen mit zweidimensionaler (2D) Struktur wurden aus der PubChem-Datenbank (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) heruntergeladen und im SDF-Format gespeichert. Liganden und Rezeptoren wurden mit Chem3D unter Verwendung von AutoDock Tools (V. 1.5.6) vorbereitet. Die Vorbereitung des Rezeptors umfasst unter anderem das Entfernen der ursprünglichen Liganden- und Wassermoleküle aus der Kristallstruktur des Rezeptors, das Hinzufügen von unpolarem Wasserstoff und die Berechnung der Teilladung von Gasteiger37. Der Prozess zur Handhabung von Liganden beinhaltet die Anwendung von Energie, um Atomladungen und Atome zu minimieren und zu verteilen. Alle vorbereiteten Rezeptoren und Liganden werden im PDBQT-Format gespeichert. Dann wurde Autodock Vina für das molekulare Andocken verwendet, und das Andockzentrum wurde durch die Grid-Box-Funktion in der Software festgelegt38. Die beste Andockposition war diejenige mit der minimalen quadratischen Mittelabweichung (RMSD), die durch die Röntgenkristallkonfiguration vorhergesagt wurde, und die Affinität zwischen Ligand und Zielprotein wurde ausgewertet, um die Bindungsstärke anzuzeigen. Eine Affinität < − 5,00 kcal/mol weist auf eine gute Bindungsstärke hin, und eine Affinität < − 7,00 kcal/mol weist auf eine gute Bindungsstärke hin. Die Docking-Konformation wurde von Pymol 2.3 visualisiert.

Alle in dieser Studie verwendeten Daten stammen aus öffentlichen Datenbanken und umfassen keine Studien mit Bezug zu Tieren oder Menschen.

Insgesamt wurden 87 Wirkstoffe von der TSMSP-Plattform bezogen und 13 Kernwirkstoffe wurden gemäß den Screening-Kriterien des ADME-Modells ausgewählt, darunter 6,8-Dihydroxy-7-methoxyxanthon, Physovenin, Picralinal, Physcion-Diglucosid, Rhein, Torachryson- 8-O-Beta-D-(6'-oxayl)-glucosid, Beta-Sitosterol, (+)-Catechin, Luteolin, Quercetin, Resveratrol, Polydatin, Emodin. Die molekulare ID, die Namen der Inhaltsstoffe und ADME-bezogene Parameter sind in Tabelle 1 aufgeführt. Gemäß der Canonical SMILES-Anzahl der aktiven Kernverbindungen von PCRER wurden nach der Entfernung doppelter Gene 930 PCRER-Ziele durch Kombination der Ergebnisse von TCMSP, SEA und identifiziert Schweizer Zielvorhersagedatenbanken. Darüber hinaus wurde die UniProt-Datenbank verwendet, um die Uniprot-IDs potenzieller Ziele zu erfassen, damit diese für den weiteren Netzwerkaufbau verwendet werden konnten (Ergänzungstabelle S1).

Es wurden unterschiedliche genetische Analysen zwischen Periimplantaten und gesunden Personen mit |log2 FC|> 1 und P < 0,05 durchgeführt. Die gemeinsame Analyse von Genchips in der GEO-Datenbank (GSE178351, GSE57631, GSE106090) enthielt 11 Proben von gesunden Personen und 16 Periimplantat-Patienten, die 1398 unterschiedlich exprimierte Gene im Zusammenhang mit Periimplantaten identifizierten (Ergänzungstabelle S2), Vulkandiagramm der Verteilung Die DEGs der drei Datensätze sind in Abb. 1 dargestellt, die Heatmap der drei Datensätze ist in Abb. 2 dargestellt, die Qualitätsbewertungsergebnisse der drei Datensätze sind in Abbildung S1 dargestellt.

Vulkandiagramm der Verteilung der geringen Expression von Genen bei Patienten mit CP. DEGs (a GSE178351, b GSE57631, c GSE106090), Rot steht für eine hohe Genexpression bei Patienten mit Periimplantaten, während Blau für eine geringere Genexpression steht (R 3.6.3 https://cran.r-project.org/bin). /windows/base/old/3.6.3/).

Heatmap der 50 am häufigsten hoch- und herunterregulierten Gene (a GSE178351, b GSE57631, c GSE106090). Die Legende oben rechts zeigt die logarithmische Faltungsänderung der Gene.

Die Kernziele der aktiven Komponenten von PCRER wurden mit den Krankheitszielen von Periimplantaten abgeglichen, was zur Auswahl von 90 Kernzielen von PCRER und Periimplantaten führte (Abb. 3a) (Tabelle 2). Cytoscape 3.7.2 zeigte, dass die Targeting-Beziehung zwischen PCRER-Wirkstoffen und Kreuzungsgenen, die vom PCRER-Compound-Target-Regulierungsnetzwerk präsentiert werden, besteht. (Abb. 3b) einschließlich 71 Knoten und 286 Kanten. Die Wirkstoffe Quercetin und Resveratrol weisen die meisten und verwandten Zielgene auf, was darauf hindeutet, dass Quercetin und Resveratrol in PCRER die wirksamsten Komponenten sind. Das Ziel MMP9 ist IL6, das die meisten Liganden mit den aktiven Komponenten aufweist, gefolgt von IL1B und MPO.

(a) 90 gekreuzte Ziele, die den vorhergesagten PCRER-Zielen und den mit Periimplantaten verbundenen Zielen gemeinsam sind. (b) Netzwerk von Zielen, vorhergesagt unter Verwendung der PCRER-abgeleiteten Verbindungen. Grüne Knoten stellen die Wirkstoffe dar, während die blauen Knoten des Sees die vorhergesagten Ziele darstellen. Diese Kanten stellen die Interaktion zwischen den Verbindungen und den Zielen dar, und die Knotengröße ist proportional zum Grad der Interaktion (Cytoscape 3.7.2 https://cytoscape.org/).

Um die 90 Zielkandidaten und zugehörigen Pfade weiter zu bewerten, wurde eine Anreicherungsanalyse mit dem Paket „clusterProfiler“ in R durchgeführt. Die GO-Anreicherungsanalyse zeigte, dass 90 Gene in 394 GO-Elementen im Kernnetzwerk signifikant angereichert waren, darunter 13 in BP, 51 in CC und 328 in MF. Detaillierte Informationen zur GO-Analyse finden Sie in Tabelle S3. Darüber hinaus sind in Abb. 4 die 15 am stärksten angereicherten GO-Begriffe dargestellt. Im Hinblick auf die molekulare Funktion betrifft die PCRER-Behandlung von Periimplantaten hauptsächlich den Zellstoffwechsel und die Proliferation, die durch weitere Experimente überprüft werden müssen, beispielsweise die Regulierung des Zellwachstums (GO). : 0001558), Zellwachstum (GO: 0016049), zelluläre Homöostase zweiwertiger anorganischer Kationen (GO: 0072503), Regulierung der Entzündungsreaktion (GO: 0050727); In Bezug auf biologische Prozesse sind die Kernziele hinsichtlich der Membranfunktion angereichert: Membranfloß (GO:0045121), Membranmikrodomäne (GO:0098857), Membranregion (GO:0098589), apikale Plasmamembran (GO:0016324). Was zelluläre Komponenten betrifft, sind die Gene hauptsächlich in der Kinaseaktivität geclustert, beispielsweise in der Protein-Tyrosinkinase-Aktivität (GO:0004713), der Endopeptidase-Aktivität (GO:0004175) und der Transmembranrezeptor-Proteinkinase-Aktivität (GO:0019199). Darüber hinaus wurde auf der Grundlage der KEGG-Analyse ein Gen-Weg-Netzwerk und die entsprechenden Zielgene erstellt und die ersten 20 Wege im Zusammenhang mit Periimplantaten mit deutlich erhöhtem P-Wert gescreent, die in Abb. 5 dargestellt sind, einschließlich IL-17 Signalweg (hsa04657), Transkriptionsfehlregulation bei Krebs (hsa05202), rheumatoide Arthritis (hsa05323), Blasenkrebs (hsa05219), Lipid und Arteriosklerose (hsa05417), Calcium-Signalweg (hsa04020), TNF-Signalweg (hsa04668), Toll-like Rezeptor-Signalweg (hsa04620) unter anderem. Das Kernnetzwerkdiagramm „Kernziele mit KEGG_-Pfaden“ ist in Abb. 639 dargestellt.

GO-Anreicherungsanalyse der Anti-Periimplantats-Ziele von PCRER. (a) Biologische Prozesse; (b) molekulare Funktion; (c) zelluläre Komponenten; (d) die 15 am stärksten angereicherten GO-Begriffe.

Analyse der Anreicherung des KEGG-Signalwegs der Anti-Periimplantate-Ziele von PCRER.

Das Ziel-Weg-Netzwerk ist am Mechanismus von PCRER bei der Behandlung von Periimplantaten beteiligt. Die grünen Knoten stellen die Pfade und die Interaktion zwischen den Pfaden und den Zielen dar, während die seeblauen Knoten die an diesen Pfaden beteiligten Ziele darstellen und proportional zum Grad der Interaktion sind.

Die identifizierten PCRER-Periimplants-Kreuzziele wurden in STRING eingegeben, um das nicht verbundene Ziel zu entfernen, und das vorläufige PPI-Netzwerk wurde erhalten (Interaktionswert ≥ 0,4). (Ergänzende Abbildung S2). Das aus der STRING-Datenbank erhaltene Ursprungs-PPI-Netzwerk der Anti-Periimplantats-Ziele von PCRER war komplex. Daher wurde ein zweites Netzwerk unter Verwendung der .tsv-Datei und Eingabe in Cytoscape (Version 3.7.2) erstellt, um eine bessere Visualisierung zu erhalten. Das Plug-in MCODE wurde angewendet, um das am stärksten angereicherte Modul (K-Score ≥ 4) zu identifizieren (Abb. 7a). Die zehn wichtigsten Hub-Gene, die mit der MCC-Methode (Score ≥ 10.000, einer der Algorithmen im Plug-in Cytohubba)40 und Knotengrad (Score ≥ 10) ausgewählt wurden, wurden gescreent, einschließlich IL1B, IL6, CXCL8, IFNG, MMP9, PTPRC, PECAM1, CXCL2, SELL, MPO (Abb. 7b).

Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk. (a) PPI-Netzwerk von Zielgenen unter Verwendung von MCODEm (b) Teilnetzwerk der Top-9-Hubs unter Verwendung von CytoHubba. Die Knotenfarbe spiegelt den Grad der Konnektivität wider (rote Farbe steht für einen höheren Grad und gelbe Farbe für einen niedrigeren Grad).

Molekulares Docking ist ein bioinformatisches Tool, das sich auf die Verwendung von Computertechnologie-Simulationsliganden (Protein, DNA/RNA, kleine Moleküle) und biologischen Makromolekülen des Rezeptorproteins in Kombination miteinander bezieht und deren Modus und Affinität entsprechend den physikalischen und chemischen Bedingungen berechnet Parameter durch geometrische Anpassung und Energie zwischen Molekülen, auf der Suche nach der besten Kombination aus kleinen Molekülen (dem Liganden) und biologischen Makromolekülen (Rezeptoren) des Prozesses.

Durch PPI-Netzwerkanalyse und Ziel-Screening haben wir zehn Hub-Gene gescreent, die als Docking-Liganden verwendet wurden. Anschließend haben wir Komponenten, die möglicherweise mit dem Hub-Gen kombiniert sind, aus der Zieldatenbank der Verbindungen für eine Eins-zu-Eins-Andockung herausgesucht. Die freie Bindungsenergie der Zielproteine ​​mit ihren entsprechenden Wirkstoffen ist in Tabelle 3 dargestellt. Die Bindungsenergie des Liganden betrug weniger als −5 kcal/mol, was darauf hinweist, dass die Bindungsaktivität zwischen Rezeptor und Ligand gut war40. Den Ergebnissen des molekularen Andockens zufolge beträgt die Bindungsenergie der meisten Rezeptor-Liganden weniger als oder gleich – 5 kal/mol. Gleichzeitig können durch Konformationsanalyse der molekularen Andockstruktur alle Rezeptoren gute Andocktaschen bilden, alle Ligandenmoleküle befinden sich in den entsprechenden Andocktaschen und bilden Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Rezeptoren und Liganden, was die hohe Genauigkeit der Vorhersage des Medikamentenziels bestätigt Studie aus der Perspektive des molekularen Dockings. Die Verbindung-Ziel-Wechselwirkungen mit den Werten der freien Bindungsenergie zusammen mit ihrem Bindungsmodus wurden mit PyMoL-2.3 bestimmt. (Ergänzende Abbildung S3). Abbildung 8 zeigt MMP9 und die lokalen Strukturen des molekularen Andockens ihres Liganden im Detail. Die freie Bindungsenergie der Verbindung mit MMP9 (PDB id-2OW0) betrug Luteolin (– 10,7 kcal/mol). Die Bindungsaffinität wurde durch die Wasserstoffbrückenbindung mit ALA-189, GLN-402, LEU-188 und TYR-420 beigetragen. Die freie Bindungsenergie der Verbindung mit IL6 (PDB id-1ALU) betrug Luteolin (– 7,2 kcal/mol). Die den gebundenen Wasserstoffbrücken entsprechenden Aminosäuren sind die Reste ARG-179 und GLN-175. Und die beste Bindungsaffinität der Verbindung zu MPO (PDB id-1D2V) war Quercetin (− 7,9 kcal/mol), die gebundene Wasserstoffbrücke mit den Resten ARG-424, ARG-333 und HIS-336. Die Bindungsaffinität des besten Inhaltsstoffs von IL1B (PDB id-1L2H) war Quercetin (− 7,5 kcal/mol) und die gebundene Wasserstoffbindung war ASN-7, LYS-65-Reste.

Die Verbindungen mit der höchsten Bindungsaffinität in neun Hub-Genen des molekularen Dockings. (a) MMP9-Picralinal; (b) MMP9-Physciondiglucosid; (c) MMP9-rhein; (d) MMP9-Torachryson-8-O-beta-D-glucosid; (e) MMP9-Luteolin; (f) MMP9-Quercetin; (g) MMP9-Resveratrol; (h) MMP9-Polydatin; (i) MMP9-emodin (PyMoL-2.3 https://pymol.org/dokuwiki/?id=media:new23).

Die moderne Forschung der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) ist in eine neue Phase eingetreten. Mithilfe von Wissenschaft und Technologie in Kombination mit der Theorie der Traditionellen Chinesischen Medizin zielt das Netzwerk Medizin-Pharmakologie darauf ab, die Forschungsmethode der Traditionellen Chinesischen Medizin zu klären, wirksame Komponenten und Ziele im molekularen System Ebene, um das Verhalten von Zellen, Geweben oder Organen des Körpers, die Funktion phänotypischer Wirkungen, besser zu verstehen und vorherzusagen, was eine neue perspektivische Methode zur Analyse von Arzneimittelwirkungen bietet. Der Forschungsmodus „ein Medikament, ein Ziel“ wird in das Forschungskonzept „mehrere Ansätze und mehrere Ziele“ umgewandelt41. Anders als die festen pathogenen Gene in der vorherigen Krankheitsdatenbank bietet das Screening pathogener Gene in der GEO-Datenbank mehr Möglichkeiten für die Vorhersage von Krankheitszielen in der Netzwerkpharmakologie und erleichtert die Suche nach Arzneimittelzielen und möglichen pharmakologischen Mechanismen. Allerdings gibt es in dieser Disziplin noch viel Raum für Fortschritte. Wie viele Falsch-Positiv-Raten haben wir beispielsweise nach der Entdeckung möglicher therapeutischer Ziele von Medikamenten und wie genau ist die Überprüfung durch maschinelles Lernen wie Molecular Docking und Tiefenalgorithmus? Dies muss durch anschließende Trocken- und Nasstests bestätigt werden42. Da es sich um eine häufige entzündliche Erkrankung handelt, die sich auf die Lebensdauer von Implantaten auswirkt, steigt die Inzidenzrate von Periimplantaten jährlich und hat ernsthafte Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit, insbesondere bei älteren Menschen8. Zur Behandlung werden derzeit vor allem nichtsteroidale Medikamente eingesetzt. PCRER und seine Hauptkomponenten haben begrenzte Ziele und Signalwege, die größtenteils durch vorläufige Tests oder Literaturrecherchen ermittelt wurden. Daher wollen wir den molekularen Mechanismus von PCRER bei der Behandlung von Periimplantitis mithilfe von Big-Data-Mining- und Netzwerkpharmakologie-Methoden erforschen.

Aufgrund des Fehlens entsprechender Krankheitszieldaten bei Periimplantaten haben wir die GEO-Datenbank kombiniert, um eine netzwerkpharmakologische Analyse durchzuführen. Dies war auch der erste Artikel über Periimplantate in Kombination mit Netzwerkmedikamenten. Wir haben die TCMSP-Datenbank verwendet, um die aktiven Komponenten von PCRER zu identifizieren. Insgesamt wurden 13 aktive Kernkomponenten identifiziert. Darunter können Beta-Sitosterol, Luteolin, Quercetin und Resveratrol mehr als 20 Ziele erreichen. Die Pathogenese von Periimplantaten war komplex und wird vermutlich durch eine Reihe von Wechselwirkungen wie Entzündungen, oxidativem Stress und bakteriellen Infektionen verursacht. Die osteoprotektive Wirkung von Quercetin wurde durch eine Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Experimenten bestätigt. Studien haben über die Aktivierung von Quercetin bei der Osteoblastenbildung sowie über die Stimulierung der Matrixmineralisierung, der Kalziumablagerung und der Expression von ALP, COL1, RUNx-2 und anderen osteogenen Genen berichtet43,44. Yu Wei et al. fanden heraus, dass Quercetin die antioxidative Kapazität von PDLCs durch die Aktivierung des NRF2-Signalwegs erhöhte, Schäden durch oxidativen Stress linderte und den Alveolarknochenverlust bei Parodontitis linderte45. Luteolin, eine Flavonoidpflanze, hat sowohl in vitro als auch in vivo starke entzündungshemmende Wirkungen, die die Produktion von TNF-α, IL-6 und NO in LPS-induzierten makrophagenähnlichen Zelllinien wirksam hemmen können, und Luteolin hemmt entzündungsfördernde Zytokine und/oder oder die ROS-Produktion kann zur Hemmung der Osteoklastendifferenzierung führen46. Kim fand heraus, dass Luteolin auch die Absorptionsaktivität reifer Osteoklasten verringerte. Darüber hinaus verhinderte es den Verlust von Knochenmasse, insbesondere von Trabekelknochen, der nach der Entfernung der Eierstöcke auftritt, indem es den Knochenumsatz hemmte47. Im Experiment mit Luteolin stellte Hatice fest, dass Luteolin den Alveolarknochenverlust signifikant reduzierte, indem es die MMP-8- und RANKL-Expression verringerte, die Osteoblastenaktivität erhöhte und die TIMP-1-, BMP-2- und OPG-Expression hochregulierte48. Resveratrol kann die Expression von Toll-like-Rezeptor (TLR) und proinflammatorischen Genen hemmen, Sirt1 aktivieren und dann die Expression von Entzündungsfaktoren wie TNF-α, IL-1, IL-6, MMP-1, MMP3 und COX hemmen -2 werden durch NF-KB induziert und spielen eine doppelte blockierende Rolle im NF-KB-Signalweg49. Darüber hinaus reguliert Resveratrol die Immunität, indem es die Regulierung der Immunzellen, die proinflammatorische Zytokinsynthese und die Genexpression beeinträchtigt, und spielt eine vorteilhafte Rolle bei der Vorbeugung chronischer Erkrankungen im Zusammenhang mit Entzündungen. Es wurde auch nachgewiesen, dass Resveratrol die Differenzierung von Osteoklasten hemmt und das Knochenbildungspotenzial induziert. Ribeiro fand heraus, dass Resveratrol die Knochenreparatur rund um Titanimplantate bei Ratten verbessern, die negativen Auswirkungen von Implantaten umkehren und die Expression von RANKL/OPG in periimplantären Geweben während der Knochenreparatur reduzieren kann50. Die Studie von Hua Y ergab, dass die Behandlung mit Resveratrol die Osseointegration von Implantaten verbessern und die Knochenbildung fördern könnte, indem der durch AGE-Ablagerungen verursachte Knochenverlustschaden reduziert wird23. Daher könnte Resveratrol der Schlüsselbestandteil von Polygonum cuspidate bei der Behandlung von Periimplantitis sein.

Entsprechend den Wirkstoffen der oben genannten Medikamente haben wir die entsprechende Datenbank zum Screening der mutmaßlichen Ziele verwendet und 930 PCRER-Ziele erhalten. Anschließend haben wir drei Gen-Microarray-Chips von GEO integriert und schließlich 1399 Krankheitszielgene erhalten. Periimplantate sind eine chronisch entzündliche Erkrankung, die mit einer Vielzahl von Entzündungswegen und Zellphänotypen einhergeht. Um den potenziellen Mechanismus des PCRER zu untersuchen, führten wir eine GO- und KEGG-Anreicherungsanalyse durch, um mögliche regulierende Netzwerke zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass die kartierten Ziele im biologischen Prozess auf 29 Elemente angereichert waren, die hauptsächlich mit der Regulierung der Membranfunktion zusammenhingen, darunter unter anderem Raft, Mikrodomäne, Region, äußere Organellenmembran und Caveola. Außerdem wurden 51 Elemente in der Zellzusammensetzung, 13 Elemente in biologischen Prozessen und 328 Elemente in molekularen Funktionen angereichert. Darüber hinaus beobachteten wir 20 KEGG-Signalwege im Zusammenhang mit Periimplantaten und bauten ein „Targets-Pathways“-Netzwerk auf, das den IL-17-Signalweg, den Calcium-Signalweg, den Toll-like-Rezeptor-Signalweg und den TNF-Signalweg umfasste. Der IL-17-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Th17-Zellen und Treg-Zellen, indem er die Differenzierung von Th17-Zellen und die Sekretion von IL-17 fördert, die Immunantwort des Körpers auslöst und so Osteoklasten aktiviert und die Sekretion von MMP bewirkt der Abbau von Kollagen Typ II51. Es gibt Hinweise darauf, dass IL-17 an der Pathogenese parodontaler Erkrankungen beteiligt ist und dass der IL-17-Spiegel in der periimplantären Sulkusflüssigkeit (PISF) während einer periimplantären Entzündung ansteigt52. Calcium (Ca2+) ist für die Knochenhomöostase unerlässlich. Die Ca2+-Signalübertragung reguliert die Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Osteozyten. RANKL induziert durch Calmodulin die Ca2+-Signalübertragung in Osteoklasten. Ca2+ könnte an CaM binden und Ca2+/CAM-abhängige Kinase (CaMK) und Calcineurin stimulieren, was zur Induktion und Aktivierung von NFATc1 und (PGC1β) führt. PGC1β reguliert die mitochondriale Biogenese und spielt eine wichtige Rolle bei der terminalen Differenzierung von Osteoklasten53,54. Wie oben erwähnt, wird vermutet, dass T-Zell-Signalwege Schlüsselmediatoren für anhaltende, infektionsinduzierte chronische Entzündungsprozesse bei Parodontitis und periapikaler Parodontitis sind, die auch durch Ca2+-Signalwege und die Ca2+-Kanalregulation beeinflusst werden. Aufgrund der Fortschritte bei der Untersuchung der Ca2+-Signalwege bei der Pathogenität und Homöostase von T-Zellen können die Immunzellen der oralen Barriere durch CCB beeinträchtigt werden und zu einer entzündlichen Zahnfleischvergrößerung führen55. Wie Sie sich vorstellen können, steht die Anfälligkeit für Parodontitis oder Periimplantate in direktem Zusammenhang mit der Kalziumsignalisierung oder -funktion. Toll-like-Rezeptor (TLR) ist eine Klasse von Mustererkennungsrezeptoren, die mikrobielle Komponenten erkennen können. LPS kann mit TLR2, einem wichtigen Mitglied der TLR-Familie, interagieren, um das nachgeschaltete Protein Nuclear Factor-κB (NF-κB), die P38-Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und die C-Jun-N-terminale Kinase (JNK) zu aktivieren TLR2 und regulieren die Produktion von LPS-induzierten proinflammatorischen Zytokinen wie IL656. TLR2 initiiert intrazelluläre Signalkaskaden über zytoplasmatische Zwischenprodukte, einschließlich Myd88, was letztendlich zur Aktivierung von NF-κB und MAPK führt und dadurch die Transkription entzündlicher Zytokine verbessert. Eine aktuelle Studie bestätigte außerdem, dass die Aktivierung des TLR2-Signals eine Schlüsselrolle beim Knochenschwund und der erhöhten Entzündungsinfiltration bei periimplantären Entzündungen spielt57. Daher könnte die Hemmung der TLR2-Signalaktivierung eine wirksame Strategie zur Behandlung von Periimplantaten sein. Derzeit geht man davon aus, dass TNF-α die Knochenresorption hauptsächlich dadurch vermittelt, dass es die Differenzierung von Osteoklasten fördert und die Differenzierung von Osteoblasten hemmt58. Darabi stellte fest, dass der TNF-α-Gehalt positiv mit der parodontalen Tiefe (PD) korreliert59. Der Anstieg der PD deutete darauf hin, dass die Bindung zwischen Implantat und umgebendem Gewebe beschädigt war und der Grad der Entzündung um das Implantat herum zunahm, was darauf hindeutet, dass der Grad der TNF-α-Expression eng mit der Schwere der Implantatentzündung zusammenhängt und indirekt den Gesundheitszustand der Umgebung widerspiegeln könnte Gewebe60. TNF-α förderte die Osteoklastensynthese, reduzierte die Verkalkung der Knochenmatrix und förderte die Knochenresorption. Daher wurde spekuliert, dass TNF-α an der Rekonstruktion von Implantatknochengewebe beteiligt sein könnte.

In dieser Studie wurde die STRING-Datenbank verwendet, um den Grad der PCRER-Anti-Periimplants-Ziele (90 Gene) zu berechnen. MCODE und das CytoHubba-Plug-in in der Cytoscape-Software wurden zum Screening der 10 wichtigsten Hub-Gene (MMP9, IL6, MPO, IL1B, SELL, IFNG, CXCL8, CXCL2, PTPRC, PECAM1). MMP-9, ein Entzündungsmarker für periimplantäre Entzündungen, der in dieser Probe hauptsächlich in der Mundflüssigkeit und im entzündeten Zahnfleischgewebe vorhanden ist61 und hauptsächlich von Neutrophilen und Makrophagen abgesondert wird, reguliert Entzündungen in Geweben und Krankheiten62. Die Expression von MMP9 ist im Bereich chronischer periapikaler Infektionen deutlich erhöht und eine Überexpression von MMP-9 schwächt die Osteoklastenbildung ab und hemmt die Sekretion entzündungsfördernder Zytokine63. MMP9 initiiert Osteoklasten, indem es Kollagen aus demineralisiertem Knochen entfernt, was essentiell ist64. Shimada fand heraus, dass Titan die Expression von MMP-9-mRNA in in vitro kultivierten Osteoblasten stimulierte und Zirkonoxid die Expression von MMP-9-mRNA65 hemmte. Inzwischen haben Degidi et al. bestätigte auch, dass der MMP9-Spiegel um die Heilungskappe herum erhöht war66. Es bedarf jedoch weiterer Forschung zum Regulierungsmechanismus von MMP-9.

Periimplantate werden hauptsächlich durch eine bakterielle Infektion des implantatumschlossenen Gewebes und die Zerstörung des Weichgewebeverschlusses der Implantatmanschette verursacht. Folglich ist die Entzündung des Körpergewebes das Ergebnis der Wechselwirkung zwischen dem Krankheitserreger und dem Immunsystem des Wirts. Zytokine sind an der Entzündung und Immunantwort des Körpers beteiligt. IL-1β steht in engem Zusammenhang mit Implantatentzündungen rund um den wichtigen Entzündungsfaktor, der die Expression der alkalischen Phosphatase hemmt, mit polyklonalen Aktivatoren koordiniert, um die Proliferation von T-Zellen und B-Zellen-Wachstum und -Differenzierung zu stimulieren67, die Immunantwort reguliert, den mononukleären Makrophagen stimuliert und IL produziert -6, was die Aktivität von Osteoklasten erhöhen kann. Gleichzeitig kann IL-1 auch die Synthese von Osteoblasten-Kalziumstrang hemmen und den normalen Knochenstoffwechsel zerstören, weshalb es als Osteoklasten-aktivierender Faktor68 bezeichnet wird. Darüber hinaus interagiert IL-1β auch mit anderen Entzündungsmediatoren, fördert die Expression von Zytokinen wie IL-6, TNF-α und interzellulären Adhäsionsmolekülen und kaskadiert die Entzündungswirkung, um die Entzündungsreaktion zu verstärken, was zu einer verstärkten Gewebeschädigung führt69. Studien haben gezeigt, dass das Expressionsniveau von IL-1β an Periimplantitisstellen deutlich höher war als an gesunden Implantatstellen. IL-6 wird von mononukleären Makrophagen unter der Induktion von IL-1 produziert. Der IL-6-Spiegel hängt mit dem aktiven Stadium der Erkrankung zusammen, was mit den Nachweisergebnissen von Zahnfleischspaltflüssigkeit bei Patienten mit Parodontitis übereinstimmt. IL-6 stimuliert das Wachstum und die Differenzierung von Osteoklastenvorläufern. Fördert die Absorption im Alveolarknochen, was vermutlich die biologischen Wirkungen von IL-170 verstärkt. Sakai et al. fanden heraus, dass die IL-1β-Konzentration mit der Knochengewebeabsorption um Implantate herum korreliert, was als empfindlicher Indikator zur Erkennung der Knochenabsorption am periimplantären Entzündungsrand verwendet werden könnte70. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das proinflammatorische Zytokin IL-1β am Auftreten und der Entwicklung periimplantärer Entzündungen beteiligt war, was zur Unterscheidung des periimplantären Zustands vom Entzündungszustand und als Standardinstrument zur Bewertung periimplantärer Entzündungen dienen könnte. Gesundheit des Implantatgewebes und Behandlung von Periimplantaten.

Unter den Zytokinen, die den Knochenstoffwechsel regulieren, spielt Interferon G (IFNG) nachweislich eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Osteoporose. In vitro hemmt IFNG die Osteoklastenbildung durch Stimulierung von Monozytenvorläufern im Knochenmark mit dem Rezeptor-aktivierten Kernfaktor-κB-Liganden (RANKL)71. In vivo ist IFNG jedoch komplexer. In Zellkulturen kann IFNG die Funktion von Osteoblasten hemmen und die Bildung von Osteoklasten wirksam hemmen. In Knochenexplantaten hemmt es die Osteoklastendifferenzierung72. IFNG stimuliert zusammen mit Interleukin 1 (IL-1) ein hohes Maß an NO-Produktion im Knochen, und diese frühen Studien unterstützen die Rolle von IFNG bei der Knochenbildung73. Darüber hinaus induziert IFNG die Expression des Best5-Gens, das während der Knochenbildung bei Ratten exprimiert wird74. Gustavo fand heraus, dass die Zugabe niedriger IFNG-Dosen bei ovarektomierten Mäusen den Phänotyp früherer Osteoporose umkehrte, was bewies, dass die positive Wirkung niedriger IFNG-Dosen auf die Knochenbildung und die Wirkung von IFNG auf die Knochenresorption dominant waren75. Obwohl die Rolle von IFNG bei der Differenzierung und Aktivität von Osteoklasten ausführlich untersucht wurde, ist wenig über seine Rolle bei Parodontitis und Periimplantaten bekannt. Es muss jedoch noch geklärt werden, ob IFNG die Osteoklastenaktivität hauptsächlich durch die RANKL-Expression in Osteoblasten indirekt reguliert. Chemokine sind Proteine ​​(wie IL-8, MCP-1, CXCL2 usw.) mit niedrigem Molekulargewicht (normalerweise 8–10 kD), die weiße Blutkörperchen zur Wanderung zum Infektionsort anlocken und eine wichtige Rolle bei der Entzündungsreaktion spielen. CxCL8/IL-8 könnte Neutrophile dazu veranlassen, chondroabbauende Enzyme zu produzieren, was zu einer Schädigung des Gelenkgewebes führen könnte. Erhöhte IL-8-Spiegel sind häufig mit lokal infiltrierten Monozyten und Neutrophilen verbunden76. CXCL2 ist ein Chemokin-Subtyp und wird in großem Umfang in RANKL-induzierten Osteoklasten-Vorläuferzellen exprimiert. CXCL2 spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung, Migration und Differenzierung von Osteoklasten. Die Studie von Ha et al. zeigten, dass RANKL die CXCL2-Expression von Osteoklasten in vitro fördern kann, um so deren Proliferations- und Differenzierungsfähigkeit zu verbessern, was sich möglicherweise positiv auf die Knochenresorption auswirken könnte. Somit ist CXCL2 tatsächlich eng mit dem Knochenumbau verbunden77. Frühere Studien von Gamonal et al. fanden heraus, dass der IL-8-Spiegel im Zahnfleisch von Patienten mit Parodontitis höher war als der von gesunden Probanden, nach der Parodontalbehandlung jedoch deutlich abnahm, was darauf hindeutet, dass IL-8 am Entzündungsprozess der Parodontitis beteiligt war78. Pietruski et al. beobachteten, dass der IL-8-Spiegel in der Zahnfleischtaschenflüssigkeit 24 Stunden nach der Implantation signifikant anstieg, was darauf hindeutet, dass es am Tag nach der Operation zu einer lokalen Entzündung kam und ein chirurgisches Trauma unweigerlich zur Regeneration und Reparatur des lokalen Körpergewebes führte und der IL-8-Spiegel sank 4 Monate nach der Operation79.

Myeloperoxidase (MPO), das am häufigsten vorkommende Protein in Neutrophilen, das ein starkes Oxidationsmittel ist und an Abwehrmechanismen gegen Infektionserreger beteiligt ist; Wenn es jedoch unkontrollierbar oder überaktiviert ist, kann es auf Wirtszellen einwirken und humorale Faktoren inaktivieren80. Liskmann et al. kamen zu dem Schluss, dass erhöhte MPO-Werte mit der Erkennung von Blutungen und Taschentiefen um erkrankte und gesunde Implantate bei derselben Person verbunden sind. Insbesondere wurde festgestellt, dass nur 9,4 % der gesunden Implantate MPO-Werte über 25 ng/mg aufwiesen, während 96,9 % der erkrankten Implantate MPO-Werte über 25 ng/mg aufwiesen81. Montero stellte fest, dass der Myeloperoxidase-Wert in direktem Verhältnis zum Risiko stand von Periimplantaten bei Beagles (Odds Ratio: 1,1)82. Die quantitative Messung von MPO kann als Ergänzung zu herkömmlichen klinischen Parametern verwendet werden83. SELL (Lymphozyten-Homing-Rezeptor) gehört zur Familie der Lymphozyten-Homing-Rezeptoren (LHR), die zu den Familienmitgliedern der Zelladhäsionsmoleküle zählt. SELL ist an der Zellausdehnung und -bewegung, der Zellsignaltransduktion und Entzündungsreaktion, der Immunantwort, Thrombose, Wundheilung und anderen physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt84. Seidelin et al.85 zeigten, dass der Serum-SL-Selectin-Spiegel von Patienten mit schweren Infektionskrankheiten deutlich höher war als der von normalen Menschen. Asami et al. untersuchte auch SELL als sein Hub-Gen nach einer bioinformatischen Analyse der GEO-Datenbank für Parodontitis86, aber es mangelt immer noch an Grundlagenforschung zu diesem Gen bei Parodontitis und Periimplantitis.

Das Thrombozyten-Endothelzelladhäsionsmolekül-1 (PECAM1), auch bekannt als CD31, ist ein Transmembranadhäsionsprotein vom Typ I. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung von PECAM1 Entzündungsreaktionen bei verschiedenen menschlichen Krankheiten wie Arthritis87 und Arteriosklerose88 reduzieren kann. Ein früherer Bericht von Cheng et al.89 legte nahe, dass PECAM1 für die Entzündungsreaktion und Apoptose der Hepatitis-Leber von entscheidender Bedeutung ist. Inzwischen haben Liu et al. fanden heraus, dass PECAM1 bei experimenteller Pulpitis bei Mäusen mit CXCR4 interagieren könnte, was zu einer Entzündungsreaktion und einer erhöhten Apoptose menschlicher Pulpafibroblasten durch Aktivierung des NF-KB-Signalwegs führen könnte90. Wu fand heraus, dass PECAM-1 ein negativer Regulator der von Monozyten abgeleiteten Osteoklastenbildung in PECAM-1-Knockout-Mäusen war91. Daher spekulieren wir, dass der PECAM-1-Mangel einen direkten und signifikanten Einfluss auf die Osteoklastenbildung haben und indirekt die Osteoblastenfunktion beeinflussen könnte. PTPRC kodiert für das Protein Tyrosinphosphatase (PTP), ein Signalmolekül namens CD45, das eine Vielzahl zellulärer Prozesse reguliert und eine Schlüsselrolle im Immunsystem spielt92. Darüber hinaus kann PTPRC die Signalübertragung des Zytokinrezeptors negativ regulieren, indem es die JAK-Signalisierung hemmt93. PECAM-1 und PTPRC wurden nicht im Zusammenhang mit Parodontitis oder Periimplantitis berichtet. Es ist erwähnenswert, dass die molekulare Docking-Simulation eine wichtige Methode für die strukturelle Molekularbiologie und das computergestützte Arzneimitteldesign ist. Die Ergebnisse des molekularen Dockings zeigen auch, dass die PCRER-Komponenten eine gute Bindungsleistung an die Hub-Gene aufweisen.

In dieser Studie wurden Netzwerkpharmakologie und molekulare Docking-Methoden verwendet, um den Mechanismus von PCRER bei der Behandlung von Periimplantitis vorherzusagen. Gleichzeitig wurden die direkten Schnittpunkte durch GO-Annotation und KEGG-Anreicherung analysiert und die Hub-Ziele durch PPI-Netzwerk- und Cytoscape-Schnittpunktanalyse von den direkten Zielen abgeschirmt, wodurch der mögliche physiologische und pathologische Prozess der PCRER-Intervention bei Periimplantitis aufgedeckt wurde . Da die traditionelle chinesische Medizin durch die synergistische Wirkung mehrerer Komponenten eine Rolle bei der Behandlung von Krankheiten spielen kann, wird die Vorhersage und Bewertung der synergistischen Wirkung mehrerer Verbindungen derzeit zu einer Herausforderung. Was die Einschränkungen dieses Artikels und Aspekte betrifft, die einer weiteren Untersuchung bedürfen, so können wir zunächst die Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie verwenden, um die wirksamen Verbindungen von PCRER zu verifizieren und zu ergänzen. Tier- und Zellversuche sowie klinische Proben waren ebenfalls erforderlich, um die entsprechenden Verbindungen nachzuweisen Gen- und Signalwegebenen und führen entsprechende pharmakokinetische und metabolische Studien durch42. Im Hinblick auf die Datenerfassung mangelt es der aktuellen Vorhersageplattform an Informationen zu Aktivierungs- oder Hemmzielen von Wirkstoffen und Signalwegen, was den Mangel dieses Artikels darstellt. Wenn wir die oben genannten Mängel kontinuierlich verbessern können, können wir eine zuverlässigere theoretische Grundlage für das Studium der traditionellen chinesischen Medizin liefern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der potenzielle molekulare Mechanismus und das Zielgen der PCRER-Behandlung von Periimplantaten durch die Methode der Netzwerkpharmakologie aufgeklärt wurden, dass Beta-Sitosterol, Luteolin, Quercetin und Resveratrol die lebenswichtigen Inhaltsstoffe für PCRER sein könnten. Es wird erwartet, dass die Kernkomponenten von PCRER wirksame Medikamente zur Behandlung von Periimplantaten sind, indem sie Entzündungen hemmen und den Knochenstoffwechsel fördern. Ob es sich jedoch für eine langfristige Erhaltungstherapie von Periimplantaten eignet, muss anhand künftiger Grundlagenversuche noch geklärt werden. Darüber hinaus sind klinische Studien erforderlich, um den Wirkmechanismus aufzuklären.

Alle Daten in diesem Dokument können von der von uns bereitgestellten Open-Source-Website zusammengestellt und mit relevanter Software analysiert werden.

Silva, RCE & Reis, MBL Zusammenhang zwischen genetischen Polymorphismen bei RANK, RANKL und OPG und periimplantären Erkrankungen bei Patienten aus dem Amazonasgebiet. Region 31(1), 63–68 (2020).

Google Scholar

Matys, J., Botzenhart, U., Gedrange, T. & Dominiak, M. Thermodynamische Effekte nach Dioden- und Er:YAG-Laserbestrahlung von im Knochen platzierten Titanimplantaten der Grade IV und V – eine Ex-vivo-Studie, vorläufiger Bericht. Biomedizinische Technik Biomed. Ing. 61(5), 499–507 (2016).

Artikel CAS Google Scholar

Salvi, GE, Cosgarea, R. & Sculean, A. Prävalenz periimplantärer Erkrankungen. J. Appl. Mündliche Wissenschaft. FOB Journal 28(2), 100–102.

Google Scholar

Kormas, I., Pedercini, C., Raptopoulos, M., Alassy, ​​H. & Wolff, LF Periimplantäre Erkrankungen: Diagnose, klinische, histologische, mikrobiologische Merkmale und Behandlungsstrategien. Eine narrative Rezension. Antibiotika (Basel, Schweiz) 9(11), 835 (2020).

CAS Google Scholar

Barootchi, S., Ravidà, A., Tavelli, L. & Wang, HL Nichtchirurgische Behandlung von periimplantärer Mukositis: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Int. J. Oral Implantol. (Berlin, Deutschland) 13(2), 123–139 (2020).

Google Scholar

Heo, S., Kim, HJ, Lee, J. & Kim, SJ Vereinfachte nichtchirurgische Behandlung von Periimplantitis mit Chlorhexidin und Minocyclinhydrochlorid. J. Parodontalimplantat-Sci. 48(5), 326–333 (2018).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ramos, UD et al. Vergleich zwischen zwei antimikrobiellen Protokollen mit oder ohne gesteuerte Knochenregeneration bei der Behandlung von Periimplantitis. Eine histomorphometrische Studie an Hunden. Klin. Orale Implantate Res. 28(11), 1388–1395 (2017).

Artikel PubMed Google Scholar

Kwon, T., Wang, CW, Salem, DM & Levin, L. Nichtchirurgische und chirurgische Behandlung biologischer Komplikationen rund um Zahnimplantate: Periimplantäre Mukositis und Periimplantitis. Quintessenz Int. (Berlin, Deutschland: 1985) 51(10), 810–820 (2020).

Google Scholar

Wang, Y., Yang, H., Chen, L., Jafari, M. & Tang, J. Netzwerkbasierte Modellierung von Kräuterkombinationen in der traditionellen chinesischen Medizin. Knapp. Bioinform. https://doi.org/10.1093/bib/bbab106 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, Y.-Q. et al. Integriertes Netzwerkpharmakologie- und Zebrafischmodell zur Untersuchung von Doppeleffektkomponenten von Cistanche tubulosa zur Behandlung von Osteoporose und Alzheimer. J. Ethnopharmacol. 254, 112764 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kohl, S. Europäische Direktion für die Qualität von Arzneimitteln: Bericht über die automatische Arzneimittelabgabe. EUR. J. Hosp. Pharm. Wissenschaft. Üben. 25(3), 169–172 (2018).

Artikel Google Scholar

Na, Y. Klinische Wirkung von Polygonum cuspidatum Tongfeng-Abkochung auf Gichtarthritis. Herz-Kreislauf. Dis. Elektron. J. Integr. Tradition. Kinn. Westen. Med. 7(25), 162–163 (2019).

Google Scholar

Run Mei Wang, JBX Klinische Anwendung von Polygonum cuspidatum. Kinn. J. Ethnomed. Ethnophammcy 16, 52 (2011).

Google Scholar

Tongyue, HMWRZXY Eine Studie zur klinischen Anwendung und Dosierung von Riesenknöterich-Rhizom. Jilin J. Chin. Med. 41(12), 1657–1660 (2021).

Google Scholar

Lim, BO et al. Polygoni cuspidati radix hemmt die Aktivierung der Syk-Kinase in Mastzellen für antiallergische Aktivität. Exp. Biol. Med. (Maywood, NJ) 232(11), 1425–1431 (2007).

Artikel CAS Google Scholar

Liu, ZP et al. Auswirkungen von Trans-Resveratrol aus Polygonum cuspidatum auf den Knochenverlust unter Verwendung des ovarektomierten Rattenmodells. J. Med. Essen 8(1), 14–19 (2005).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Song, JH et al. In-vitro-hemmende Wirkung von Polygonum cuspidatum auf die Lebensfähigkeit von Bakterien und die Virulenzfaktoren von Streptococcus mutans und Streptococcus sobrinus. Bogen. Oralbiol. 51(12), 1131–1140 (2006).

Artikel PubMed Google Scholar

Ban, SH et al. Auswirkungen einer Bioassay-gesteuerten Fraktion aus der Wurzel von Polygonum cuspidatum auf die Lebensfähigkeit, Säureproduktion und Glucosyltransferase von Mutans-Streptokokken. Fitoterapia 81(1), 30–34 (2010).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Nawrot-Hadzik, I. et al. Chemische Zusammensetzung ostasiatischer invasiver Knötericharten, ihre Zytotoxizität und antimikrobielle Wirksamkeit gegen kariogene Krankheitserreger: Eine In-vitro-Studie. Med. Wissenschaft. Überwachen. 25, 3279–3287 (2019).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, H., Chen, Z., Zhong, X., Li, J. & Li, W. Mangiferin lindert experimentelle Periimplantitis durch Unterdrückung der Interleukin-6-Produktion und des Toll-like-Rezeptor-2-Signalwegs. J. Orthop. Surg. Res. 14(1), 325 (2019).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Galarraga-Vinueza, ME et al. Entzündungshemmende und Makrophagenpolarisierungseffekte von Cranberry-Proanthocyanidinen (PACs) zur Therapie parodontaler und periimplantärer Erkrankungen. J. Parodontal Res. 55(6), 821–829 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wong, SK, Chin, KY & Ima-Nirwana, S. Quercetin als Mittel zum Schutz des Knochens: Eine Überprüfung der aktuellen Erkenntnisse. Int. J. Mol. Wissenschaft. 21(17), 6448 (2020).

Artikel CAS PubMed Central Google Scholar

Hua, Y., Bi, R., Li, Z. & Li, Y. Die Behandlung mit Resveratrol fördert die Osseointegration von Titanimplantaten bei Ratten mit Diabetes mellitus. J. Orthop. Res. 38(10), 2113–2119 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Li, S. et al. ZHENG in der traditionellen chinesischen Medizin im Kontext des neuroendokrin-immunologischen Netzwerks verstehen. IET-Syst. Biol. 1(1), 51–60 (2007).

Artikel PubMed Google Scholar

Zhang, R., Zhu, X., Bai, H. & Ning, K. Netzwerk-Pharmakologie-Datenbanken für traditionelle chinesische Medizin: Überprüfung und Bewertung. Vorderseite. Pharmakol. 10, 123 (2019).

Artikel PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Xie, W. et al. Panax Notoginseng Saponine: Ein Überblick über die Mechanismen der antidepressiven oder anxiolytischen Wirkung und Netzwerkanalyse zur Phytochemie und Pharmakologie. Molecules (Basel, Schweiz) 23(4), 940 (2018).

Artikel CAS Google Scholar

Tao, W. et al. Netzwerkpharmakologiebasierte Vorhersage der Wirkstoffe und potenziellen Angriffspunkte der chinesischen Kräuterformel Radix Curcumae zur Anwendung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. J. Ethnopharmacol. 145(1), 1–10 (2013).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wang, X., Wang, Z.-Y., Zheng, J.-H. & Li, S. TCM-Netzwerkpharmakologie: Ein neuer Trend zur Kombination rechnerischer, experimenteller und klinischer Ansätze. Kinn. J. Nat. Med. 19(1), 1–11 (2021).

PubMed Google Scholar

Ru, J. et al. TCMSP: Eine Datenbank der Systempharmakologie für die Arzneimittelentwicklung aus pflanzlichen Arzneimitteln. J. Cheminform. 6, 13 (2014).

Artikel PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Huang, J. et al. Identifizierung der Wirkstoffe und wichtigen Wege der Yinchenhao-Abkochung auf der Grundlage der Netzwerkpharmakologie. Mol. Med. Rep. 16(4), 4583–4592 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gfeller, D. et al. SwissTargetPrediction: Ein Webserver zur Zielvorhersage bioaktiver kleiner Moleküle. Nukleinsäuren Res. 42(W1), W32–W38 (2014).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Keiser, MJ et al. Zusammenhang zwischen Proteinpharmakologie und Ligandenchemie. Nat. Biotechnologie. 25(2), 197–206 (2007).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gajjar, ND, Dhameliya, TM & Shah, GB Auf der Suche nach RdRp- und Mpro-Inhibitoren gegen SARS CoV-2: Molekulares Docking, molekulardynamische Simulationen und ADMET-Analyse. J. Mol. Struktur. 1239, 130488 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, N. et al. Netzwerkpharmakologiebasierte Analyse bioaktiver antidiabetischer Verbindungen in Potentilla discolor bunge. J. Ethnopharmacol. 241, 111905 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liu, Y. et al. Integrative Analysen von Biomarkern und Signalwegen für Fettgewebe nach bariatrischen Operationen. Adipozyten 9(1), 384–400 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lai, Y. et al. Ganghuo Kanggan-Abkochung bei Influenza: Integration von Netzwerkpharmakologie und pharmakologischer In-vivo-Bewertung. Vorderseite. Pharmakol. 11, 607027 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Liu, Z.-W. et al. Netzwerkpharmakologiebasierte Untersuchung zu den Wirkmechanismen von Morinda officinalis Wie. bei der Behandlung von Osteoporose. Berechnen. Biol. Med. 127, 104074 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Trott, O. & Olson, AJ AutoDock Vina: Verbesserung der Geschwindigkeit und Genauigkeit des Andockens mit einer neuen Bewertungsfunktion, effizienter Optimierung und Multithreading. J. Comput. Chem. 31(2), 455–461 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kanehisa, M., Sato, Y. & Kawashima, M. KEGG-Kartierungstools zum Aufdecken verborgener Merkmale in biologischen Daten. Proteinwissenschaft. 31(1), 47–53 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Chin, CH et al. cytoHubba: Identifizieren von Hub-Objekten und Subnetzwerken aus komplexen Interaktomen. BMC-Syst. Biol. 8(Suppl 4), S11 (2014).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Oh, KK, Adnan, M. & Cho, DH Network Pharmacology Study on Morus alba L. leaves: Schlüsselfunktionen von Bioaktivstoffen auf dem RAS-Signalweg und den damit verbundenen Zielproteinen gegen Gicht. Int. J. Mol. Wissenschaft. 22(17), 9372 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, S. Leitfaden zur Bewertungsmethode der Netzwerkpharmakologie – Entwurf. Welt J. Tradit. Kinn. Med. 7(1), 146–154 (2021).

Google Scholar

Tang, J., Diao, P., Shu, . Biomed. Res Int. 19, 7039 (2019).

Google Scholar

Yuan, Z. et al. Quercetin rettete TNF-alpha-induzierte Beeinträchtigungen der Osteogenese mesenchymaler Stammzellen aus dem Knochenmark und verbesserte die Osteoporose bei Ratten. Bin. J. Übers. Res. 10(12), 4313–4321 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wei, Y. et al. Quercetin verhindert die durch oxidativen Stress verursachte Schädigung parodontaler Bandzellen und den Alveolarknochenverlust bei Parodontitis. Drogen Des. Entwickler Dort. 15, 3509–3522 (2021).

Artikel Google Scholar

Park, E. et al. Entzündungshemmende Wirkung pflanzlicher Arzneimittel: Hemmung der Stickoxidproduktion und der Tumornekrosefaktor-Alpha-Sekretion in einer aktivierten makrophagenähnlichen Zelllinie. Bin. J. Chin. Med. 33(3), 415–424 (2005).

Artikel PubMed Google Scholar

Kim, TH et al. Die Auswirkungen von Luteolin auf die Differenzierung von Osteoklasten, die Funktion in vitro und den durch Ovariektomie verursachten Knochenverlust. J. Nutr. Biochem. 22(1), 8–15 (2011).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Balci Yuce, H. et al. Die Wirkung von Luteolin bei der Vorbeugung von Parodontitis bei Wistar-Ratten. J. Parodontologie. 90(12), 1481–1489 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Malaguarnera, L. Einfluss von Resveratrol auf die Immunantwort. Nährstoffe 11(5), 946 (2019).

Artikel CAS PubMed Central Google Scholar

Ribeiro, FV et al. Resveratrol kehrt den negativen Effekt des Rauchens auf die periimplantäre Reparatur im Schienbein von Ratten um. Klin. Orale Implantat-Res. 30(1), 1–10 (2019).

Artikel Google Scholar

Miossec, P. & Kolls, JK Targeting von IL-17- und TH17-Zellen bei chronischen Entzündungen. Nat. Rev. Drug Discov. 11(10), 763–776 (2012).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Han, YK, Jin, Y., Miao, YB, Shi, T. & Lin, XP CD8(+) Foxp3(+) T-Zellen beeinflussen die Alveolarknochenhomöostase durch Modulation von Tregs/Th17 während induzierter Parodontitis: Ein adoptives Transferexperiment. Entzündung. Res. 41(5), 1791–1803 (2018).

Artikel CAS Google Scholar

Lee, HI et al. Dehydrocostus-Lacton hemmt NFATc1 über die Regulierung von IKK, JNK und Nrf2 und schwächt dadurch die Osteoklastogenese ab. BMB Rep. 53(4), 218–222 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ding, N. et al. Physalin D hemmt die RANKL-induzierte Osteoklastogenese und den Knochenschwund, indem es die Kalziumsignalisierung reguliert. BMB Rep. 53(3), 154–159 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hasiakos, S., Gwack, Y., Kang, M. & Nishimura, I. Kalziumsignalisierung in T-Zellen und chronische entzündliche Erkrankungen der Mundhöhle. J. Dent. Res. 100(7), 693–699 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Herath, TD et al. Die Lipopolysaccharid-Lipid-A-Heterogenität von Porphyromonas gingivalis moduliert die Expression von IL-6 und IL-8 in menschlichen Zahnfleischfibroblasten unterschiedlich. J. Clin. Parodontologie. 38(8), 694–701 (2011).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Boyd, AR, Shivshankar, P., Jiang, S., Berton, MT & Orihuela, CJ Altersbedingte Defekte in der TLR2-Signalübertragung verringern die Zytokinreaktion von Alveolarmakrophagen während einer murinen Pneumokokken-Pneumonie. Exp. Gerontol. 47(7), 507–518 (2012).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Boyce, BF et al. TNF-alpha und pathologische Knochenresorption. Keio J. Med. 54(3), 127–131 (2005).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Darabi, E., Kadkhoda, Z. & Amirzargar, A. Vergleich der Spiegel von Tumornekrosefaktor-α und Interleukin-17 in der Zahnfleischspaltflüssigkeit von Patienten mit Periimplantitis und einer Kontrollgruppe mit gesunden Implantaten. Iran. J. Allergie Asthma Immunol. 12(1), 75–80 (2013).

CAS PubMed Google Scholar

Böhm, C. et al. RSK2 schützt Mäuse vor TNF-induziertem Knochenverlust. J. Cell Sci. 125 (Teil 9), 2160–2171 (2012).

PubMed Google Scholar

Ziegler, N. et al. Mechanotransduktion in parodontalen Bandzellen identifiziert aktivierte Zustände der MAP-Kinasen p42/44 und p38-Stresskinase als Mechanismus für die MMP-13-Expression. BMC Cell Biol. 11, 10 (2010).

Artikel PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Bradley, LM, Douglass, MF, Chatterjee, D., Akira, S. & Baaten, BJ Matrix-Metalloprotease 9 vermittelt die Migration von Neutrophilen in die Atemwege als Reaktion auf die durch Influenzaviren induzierte Toll-like-Rezeptor-Signalisierung. PLoS Pathog. 8(4), e1002641 (2012).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Carneiro, E. et al. Expressionsanalyse der Matrix-Metalloproteinase-9 in epithelisierten und nichtepithelisierten apikalen Parodontitis-Läsionen. Oralchirurgie. Oral Med. Oral Pathol. Orale Radiol. Endod. 107(1), 127–132 (2009).

Artikel PubMed Google Scholar

Campos, K. et al. Die DNA-Methylierung von MMP9 ist mit hohen Konzentrationen an MMP-9-Messenger-RNA in periapikalen entzündlichen Läsionen verbunden. J. Endod. 42(1), 127–130 (2016).

Artikel PubMed Google Scholar

Shimada, Y., Ichinose, S., Sadr, A., Burrow, MF & Tagami, J. Lokalisierung von Matrixmetalloproteinasen (MMPs-2, 8, 9 und 20) in normalem und kariösem Dentin. Aust. Delle. J. 54(4), 347–354 (2009).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Degidi, M. et al. Matrix-Metalloproteinasen 2, 3, 8, 9 und 13 im periimplantären Weichgewebe um Titan- und Zirkoniumoxid-Gingivaformer. Int. J. Oral Maxillofac. Implantate 28(6), 1546–1551 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Patel, RP, Amirisetty, R., Kalakonda, B., Penumatsa, NV & Koppolu, P. Einfluss des Rauchens auf die Zahnfleischspaltflüssigkeit Interleukin 1β und Interleukin-8 bei Patienten mit schwerer chronischer Parodontitis in einer ländlichen Bevölkerung in Indien. Niger. Med. JJ Niger. Med. Assoc. 59(4), 33–38 (2018).

Artikel Google Scholar

Duarte, PM et al. Könnten Zytokinspiegel in der periimplantären Spaltflüssigkeit verwendet werden, um zwischen gesunden Implantaten und Implantaten mit Periimplantitis zu unterscheiden? Eine systematische Übersicht. J. Parodontal Res. 51(6), 689–698 (2016).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Schierano, G. et al. TNF-alpha-TGF-beta2- und IL-1beta-Spiegel in der gingivalen und periimplantären Spaltflüssigkeit vor und nach der De-novo-Plaque-Ansammlung. J. Clin. Parodontologie. 35(6), 532–538 (2008).

Artikel PubMed Google Scholar

Sakai, A., Ohshima, M., Sugano, N., Otsuka, K. & Ito, K. Profilierung der Zytokine in Zahnfleischspaltenflüssigkeit mithilfe eines Zytokin-Antikörper-Arrays. J. Parodontologie. 77(5), 856–864 (2006).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hirose, K. et al. Rekombinantes Interferon-Gamma ist ein wirksamer Inhibitor osteoblastischer Zellfunktionen. Meikai Daigaku Shigaku Zasshi = J. Meikai Univ. Sch. Dent. 18(3), 296–301 (1989).

CAS Google Scholar

Takayanagi, H., Kim, S. & Taniguchi, T. Signalübersprechen zwischen RANKL und Interferonen bei der Differenzierung von Osteoklasten. Arthritis Res. 4(Suppl 3), S227–S232 (2002).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ralston, SH, Todd, D., Helfrich, M., Benjamin, N. & Grabowski, PS Menschliche osteoblastenähnliche Zellen produzieren Stickoxid und exprimieren induzierbare Stickoxidsynthase. Endocrinology 135(1), 330–336 (1994).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Grewal, TS, Genever, PG, Brabbs, AC, Birch, M. & Skerry, TM Best5: Ein neuartiges Interferon-induzierbares Gen, das während der Knochenbildung exprimiert wird. FASEB J. 14(3), 523–531 (2000).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Duque, G. et al. Interferon-γ spielt in vivo eine Rolle bei der Knochenbildung und rettet Osteoporose bei ovarektomierten Mäusen. J. Bone Miner. Res. 26(7), 1472–1483 (2011).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Szekanecz, Z., Vegvari, A., Szabo, Z. & Koch, AE Chemokine und Chemokinrezeptoren bei Arthritis. Vorderseite. Biowissenschaften. (Schol. Ed.) 2, 153–167 (2010).

Artikel Google Scholar

Ha, J. et al. CXC-Chemokinligand 2, induziert durch den Rezeptoraktivator des NF-Kappa-B-Liganden, verstärkt die Osteoklastogenese. J. Immunol. (Baltimore, Md.: 1950) 184(9), 4717–4724 (2010).

Artikel CAS Google Scholar

Gamonal, J., Acevedo, A., Bascones, A., Jorge, O. & Silva, A. Charakterisierung des zellulären Infiltrats, Nachweis des Chemokinrezeptors CCR5 und der Interleukin-8- und RANTES-Chemokine bei Parodontitis bei Erwachsenen. J. Parodontal Res. 36(3), 194–203 (2001).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Pietruski, JK, Pietruska, MD, Stokowska, W. & Pattarelli, GM Serumspiegel von Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-8 (IL-8) bei Patienten, die mit Zahnbehandlungen behandelt wurden Implantate. Rocz. Akad. Med. Bialyst. 2001(46), 28–37 (1995).

Google Scholar

Sánchez-Siles, M., Lucas-Azorin, J., Salazar-Sánchez, N., Carbonell-Meseguer, L. & Camacho-Alonso, F. Speichelkonzentration von Biomarkern für oxidativen Stress in einer Gruppe von Patienten mit Periimplantitis: Eine Querschnittsstudie. Klin. Implantat-Dent. Verwandt. Res. 18(5), 1015–1022 (2016).

Artikel PubMed Google Scholar

Durrani, F. & Singh, R. Myeloperoxidase-Spiegel um Zahnimplantate als Indikator für einen Entzündungsprozess. Indian J. Dent. 6(1), 2–6 (2015).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Montero, J. et al. Periimplantäre und parakrestale Entzündungsbiomarker an versagenden Implantatstellen im Vergleich zu überlebenden Implantatstellen in einer Beagle-Hundestudie. Int. J. Oral Maxillofac. Implantate 32(4), 807–813 (2017).

Artikel PubMed Google Scholar

Liskmann, S., Zilmer, M., Vihalemm, T., Salum, O. & Fischer, K. Korrelation der periimplantären Gesundheit und der Myeloperoxidase-Spiegel: Eine klinische Querschnittsstudie. Klin. Orale Implantat-Res. 15(5), 546–552 (2004).

Artikel Google Scholar

Hickey, MJ et al. L-Selectin erleichtert die Auswanderung und extravaskuläre Fortbewegung von Leukozyten während akuter Entzündungsreaktionen in vivo. J. Immunol. (Baltimore, Md.: 1950) 165(12), 7164–7170 (2000).

Artikel CAS Google Scholar

Seidelin, JB, Nielsen, OH & Strøm, J. Lösliche L-Selectin-Spiegel sagen das Überleben bei Sepsis voraus. Intensivmedizin. 28(11), 1613–1618 (2002).

Artikel PubMed Google Scholar

Suzuki, A., Horie, T. & Numabe, Y. Untersuchung molekularer Biomarker-Kandidaten für die Diagnose und Prognose chronischer Parodontitis durch bioinformatische Analyse gepoolter Microarray-Genexpressionsdatensätze im Gene Expression Omnibus (GEO). BMC Oral Health 19(1), 52 (2019).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Dasgupta, B., Chew, T., deRoche, A. & Muller, WA Das blockierende Thrombozyten-/Endothelzelladhäsionsmolekül 1 (PECAM) hemmt das Fortschreiten der Krankheit und verhindert Gelenkerosion bei etablierter Kollagen-Antikörper-induzierter Arthritis. Exp. Mol. Pathol. 88(1), 210–215 (2010).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wei, YS et al. Der Thrombozyten-Endothelzell-Adhäsionsmolekül-1-Genpolymorphismus und sein löslicher Grad sind mit einem ischämischen Schlaganfall verbunden. DNA-Zellbiol. 28(3), 151–158 (2009).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Cheng, GY et al. CD31 induziert eine Entzündungsreaktion, indem es die Entzündungsreaktion der Leber und die Zellapoptose fördert. EUR. Rev. Med. Pharmakol. Wissenschaft. 22(21), 7543–7550 (2018).

PubMed Google Scholar

Liu, Y., Zhang, Z., Li, W. & Tian, ​​S. PECAM1 verbindet sich mit CXCR4, um die Infiltration entzündlicher Zellen und das Fortschreiten der Pulpitis durch Aktivierung des NF-κB-Signalwegs auszulösen. Vorderseite. Zellentwickler. Biol. 8, 593653 (2020).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Wu, Y., Tworkoski, K., Michaud, M. & Madri, JA Ein PECAM-1-Mangel an Knochenmarkmonozyten führt zu einer erhöhten Osteoklastogenese, was zu einem Verlust trabekulärer Knochen führt. J. Immunol. (Baltimore, Md.: 1950) 182(5), 2672–2679 (2009).

Artikel CAS Google Scholar

Irie-Sasaki, J. et al. CD45 ist eine JAK-Phosphatase und reguliert die Signalübertragung des Zytokinrezeptors negativ. Nature 409(6818), 349–354 (2001).

Artikel ADS CAS PubMed Google Scholar

Qian, D. et al. JAK2- und PTPRC-mRNA-Expression in mononukleären Zellen des peripheren Blutes von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes. Klin. Rheumatol. 39(2), 443–448 (2020).

Artikel PubMed Google Scholar

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Darüber hinaus würdigen die Autoren insbesondere die Anleitung und die aufschlussreichen Ideen von Professor Zhao Jin.

Das besondere regionale kollaborative Innovationsprojekt der Autonomen Region Xinjiang Uygur [Fördernummer: 2021E01069].

Abteilung für Zahnmedizin, Medizinische Universität Xinjiang, Ürümqi, China

Chao Shan, Xiaowei Ji, Zeyu Wu und Jin Zhao

Das erste angegliederte Krankenhaus der Xinjiang Medical University (angegliedertes Stomatologiekrankenhaus), Ürümqi, China

Chao Shan, Xiaowei Ji, Zeyu Wu und Jin Zhao

Institut für Stomatologie der Uigurischen Autonomen Region Xinjiang, Ürümqi, China

Jin Zhao

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CS hat das Zielfischen und das Manuskript fertiggestellt. XJ für die bereitgestellten GEO-Daten und wertvollen Kommentare; ZW lieferte Zahlen und Andockergebnisse. Darüber hinaus würdigen die Autoren insbesondere die Anleitung und die aufschlussreichen Ideen von Professor ZJ

Korrespondenz mit Jin Zhao.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Shan, C., Ji, X., Wu, Z. et al. Netzwerkpharmakologie kombiniert mit GEO-Datenbank zur Identifizierung der Mechanismen und molekularen Ziele von Polygoni Cuspidati Rhizoma auf Periimplantaten. Sci Rep 12, 8227 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12366-3

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Eingegangen: 3. Februar 2022

Angenommen: 10. Mai 2022

Veröffentlicht: 17. Mai 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12366-3

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