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Jun 30, 2023

Chronische ferngesteuerte ischämische Konditionierungsbehandlung bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris (EARLY

BMC Medicine Band 21, Artikelnummer: 324 (2023) Diesen Artikel zitieren 85 Zugriffe 1 Altmetric Metrics Details Chronische ferngesteuerte ischämische Konditionierung (CRIC) verbessert nachweislich die Myokardischämie

BMC Medicine Band 21, Artikelnummer: 324 (2023) Diesen Artikel zitieren

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In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass die chronische ferngesteuerte ischämische Konditionierung (CRIC) die Myokardischämie verbessert; seine Wirksamkeit bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris (CSA) wurde jedoch nicht untersucht. Wir haben eine Proof-of-Concept-Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer sechsmonatigen CRIC-Behandlung bei Patienten mit CSA zu untersuchen.

Die EARLY-MYO-CSA-Studie war eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie zur Bewertung der CRIC-Behandlung bei Patienten mit CSA und persistierender Angina pectoris, obwohl sie ≥ 3 Monate lang eine in den Leitlinien empfohlene optimale medizinische Therapie erhalten hatten. Die CRIC- und Kontrollgruppen erhielten jeweils 6 Monate lang eine CRIC-Intervention (bei 200 mmHg) oder eine Schein-CRIC-Intervention (bei 60 mmHg). Der primäre Endpunkt war die 6-monatige Änderung der myokardialen Flussreserve (MFR) bei der Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie. Die sekundären Endpunkte waren Veränderungen der Ruhe- und Stress-Myokarddurchblutung (MBF), der Schweregrad der Angina pectoris gemäß der Klassifikation der Canadian Cardiovascular Society (CCS), der Seattle Angina Questionnaire (SAQ) und ein 6-Minuten-Gehtest (6-MWT).

Von den 220 randomisierten CSA-Patienten schlossen 208 (105 in der CRIC-Gruppe und 103 in der Kontrollgruppe) die Behandlung und Endpunktbewertung ab. Die mittlere Änderung der MFR war in der CRIC-Gruppe signifikant größer als in der Kontrollgruppe (0,27 ± 0,38 vs. − 0,04 ± 0,25; P < 0,001). Die MFR stieg von 1,33 ± 0,48 zu Studienbeginn auf 1,61 ± 0,53 (P < 0,001) in der CRIC-Gruppe; Ein ähnlicher Anstieg wurde jedoch in der Kontrollgruppe nicht beobachtet (1,35 ± 0,45 zu Studienbeginn und 1,31 ± 0,44 bei der Nachuntersuchung, P = 0,757). Die CRIC-Behandlung zeigte im Vergleich zu den Kontrollen Verbesserungen der Angina-Symptome, bewertet anhand der CCS-Klassifizierung (60,0 % vs. 14,6 %, P < 0,001), aller SAQ-Dimensions-Scores (P < 0,001) und 6-MWT-Abständen (440 [400– 523] vs. 420 [330–475] m, P = 0,016). Die Inzidenz schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse war in beiden Gruppen ähnlich.

CSA-Patienten profitieren von einer 6-monatigen CRIC-Behandlung mit Verbesserungen der MFR, Angina-Symptomen und der Trainingsleistung. Diese Behandlung ist gut verträglich und kann zur Symptomlinderung in dieser klinischen Population empfohlen werden.

[chictr.org.cn], Kennung [ChiCTR2000038649].

Peer-Review-Berichte

Chronisch stabile Angina pectoris (CSA) ist eine häufige Form der koronaren Herzkrankheit (KHK), die durch eine unzureichende myokardiale Flussreserve (MFR) und eine Verschlechterung der Lebensqualität gekennzeichnet ist. Neben der medikamentösen Therapie ist die Revaskularisierung mittels perkutaner Koronarintervention (PCI) oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) bei CSA-Patienten weit verbreitet [1]. Allerdings sind sowohl PCI als auch CABG für einige Patienten mit symptomatischer CSA mit diffusen distalen Koronarläsionen nicht geeignet. Aufgrund begrenzter Maßnahmen zur Angina-Palliation in der aktuellen klinischen Praxis [2] leidet die Mehrheit der CSA-Patienten unter relevanten Symptomen und hat eine schlechte Prognose, selbst wenn sie eine optimale medizinische Behandlung erhalten. Daher ist die Entwicklung neuartiger Behandlungsmethoden für diese Patienten dringend erforderlich.

Die entfernte ischämische Konditionierung (RIC) durch periodische Ischämie-Reperfusions-Exposition der Gliedmaßen verleiht eine schützende Wirkung, indem sie entfernte Gewebe und Organe resistent gegen Ischämie-Reperfusions-Schäden macht [3, 4]. Frühere Studien identifizierten die Vorteile von RIC bei der Verbesserung der Endothelzell- und Koronarmikrozirkulationsfunktion, der Erhöhung des Koronarblutflusses und der Myokardischämietoleranz [5,6,7,8]. Eine Metaanalyse zeigte, dass eine einzige RIC-Sitzung bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt (AMI), die sich einer primären PCI unterzogen, die Myokardinfarktgröße im Vergleich zu den Kontrollpersonen signifikant reduzierte [9]. Darüber hinaus wurde über Verbesserungen des Perfusionsdrucks und des kollateralen Kreislaufflusses in den distalen Koronararterien berichtet. Eine einzelne kurzfristige RIC (vier Zyklen mit 5-minütiger Oberarmischämie und Reperfusion) konnte jedoch bei Patienten mit Verdacht auf eine ischämische koronare Herzkrankheit den Blutfluss im Ruhemyokard (MBF) nicht verbessern [10]. Neue Daten deuten darauf hin, dass wiederholte tägliche Episoden von Gliedmaßen-RIC, die als chronische entfernte ischämische Konditionierung (CRIC) bezeichnet werden, positive Auswirkungen haben können, die größer sind als die, die durch einen einzelnen RIC-Stimulus hervorgerufen werden [11, 12, 13]. Grundlegende Studien haben gezeigt, dass CRIC die Angiogenese in ischämischem Gewebe fördern, die Funktion des vaskulären Endothels und der Kollateralzirkulation verbessern und die Blutperfusion verbessern kann [14,15,16]. Darüber hinaus zeigte eine Beobachtungsstudie an Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, dass wiederholte RIC über eine Woche die koronare Flussreserve erhöhte [17]. Bisher wurden keine Studien zum Einsatz von CRIC bei Patienten mit CSA durchgeführt. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass eine langfristige, ununterbrochene RIC die MFR bei Patienten mit CSA verbessern würde, was zu einer Linderung der Angina-Symptome führen würde, und wollten diese Hypothese in einer prospektiven, randomisierten Proof-of-Concept-Studie mit Scheinkontrolle testen.

Die Studie folgte einem prospektiven, randomisierten Scheinkontrolldesign. Es entsprach der Deklaration von Helsinki und wurde vom New Business and Technology Ethics Committee des Fuwai Central China Cardiovaskulären Krankenhauses der Zhengzhou-Universität (Zhengzhou, China) genehmigt. Wir haben die Checkliste der Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) [18] befolgt, um diese Studie zu melden (Zusatzdatei 1: CONSORT-Checkliste). Alle Teilnehmer unterzeichneten eine Einverständniserklärung. Diese Studie wurde im chinesischen Register für klinische Studien registriert (ChiCTR2000038649).

Geeignete Teilnehmer waren (1) > 18 Jahre alt, (2) mit angiographisch bestätigtem CSA ohne vollständige Revaskularisation (> 50 % Stenose bei der Angiographie und quantitatives Flussverhältnis < 0,75 für mindestens eine Hauptkoronararterie oder -äste) und ( 3) mit anhaltender Angina pectoris nach ≥ 3-monatiger leitlinienempfohlener optimaler medikamentöser Therapie (zu den Hauptmedikamenten gehören β-Blocker, Kalziumkanalblocker (CCB), Nitrate, Ivabradin, Trimetazidin, Nicorandil, Thrombozytenaggregationshemmer, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEI) oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) und Statin; alle eingeschlossenen Patienten erhielten die empfohlene Dosis gemäß den Leitlinien, sofern keine Kontraindikation vorliegt). Zu den Ausschlusskriterien gehörten: Unverträglichkeit gegenüber der RIC-Therapie; Stenose des linken Hauptstammes ≥ 50 %; Schwangerschaft oder einen Plan dafür haben; eine Vorgeschichte von arteriellen oder venösen Thrombosen in den oberen Gliedmaßen; Komorbiditäten von schwerer Herzklappenerkrankung, angeborener Herzkrankheit, schwerer Arrhythmie, Aortendissektion, Aortenaneurysma, Kardiomyopathie und schwerer unkontrollierter Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg nach Einnahme von Medikamenten); Lebenserwartung < 1 Jahr; bösartiger Tumor; schlechte Einhaltung des RIC; Patienten mit akutem Myokardinfarkt oder Koronarrevaskularisation im letzten 1 Jahr; Verwendung von Glibenclamid [19]; und MFR ≥ 2,5, bestimmt mittels Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT).

Vor der Randomisierung wurde jeder Patient einer RIC-Toleranzbewertung unterzogen. Zu den RIC-Unverträglichkeiten zählen (1) unerträgliche Schmerzen und Taubheitsgefühle in den Gliedmaßen während des Aufblasens der Manschette und (2) die Unfähigkeit, 35 aufeinanderfolgende Minuten lang eingeschränkter Aktivität durch das RIC-Gerät standzuhalten. Patienten mit RIC-Intoleranz werden ausgeschlossen.

Von Oktober 2020 bis Mai 2022 wurden 275 Patienten mit CSA rekrutiert, die an das Fuwai Central China Hospital überwiesen wurden. Davon wurden 220 nach dem Screening anhand der Einschluss- und Ausschlusskriterien randomisiert. Zwei von ihnen zogen ihre Einverständniserklärung nach der Randomisierung zurück und zehn Teilnehmer weigerten sich, zur Endpunktbewertung ins Krankenhaus zurückzukehren (Abb. 1). Insgesamt 208 Patienten (105 in der CRIC-Gruppe und 103 in der Kontrollgruppe) schlossen die Behandlungs- und Endpunktbewertungen ab. Die Randomisierung (Verhältnis 1:1) wurde von einem unabhängigen Statistiker anhand einer computergenerierten Liste und mit Stratifizierungen nach den Faktoren Geschlecht und Alter ≥ 50 Jahre durchgeführt.

CONSORT-Flussdiagramm für die Studie

Alle Patienten erhielten eine optimale medizinische Standardtherapie gemäß den aktuellen Richtlinien. Für diejenigen, die der CRIC-Gruppe zugeordnet wurden, wurde ein halbautomatisches RIC-Gerät mit einem Controller und einer Manschette (GTHR Medical Technology Company, Shenzhen, China) verwendet. Das Gerät wurde von der Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde der Provinz Guangdong, China, zugelassen. Sobald die Manschette am Oberarm des Teilnehmers befestigt und der Controller eingeschaltet wurde, führte das Gerät automatisch den RIC-Vorgang durch. Jeder RIC-Eingriff dauerte 35 Minuten mit vier Aufblaszyklen der Manschette bei einem Druck von 200 mmHg (5 Minuten für jeden Zyklus) und 5-minütigen Entspannungsintervallen zwischen zwei Zyklen. Dieses Verfahren wurde zweimal täglich durchgeführt. Patienten in der Kontrollgruppe erhielten eine Schein-RIC unter Verwendung eines Geräts, dessen Aussehen mit dem RIC-Gerät identisch war, und einem Manschettendruck von 60 mmHg. Ein Forscher führte während der Testphase eine Schulung zur Gerätenutzung durch, um sicherzustellen, dass alle Teilnehmer das Gerät korrekt bedienen konnten. Während der Nachuntersuchung wurden die Teilnehmer gebeten, Aufzeichnungen über die Gerätenutzung bereitzustellen. Die Teilnehmer wurden 1 und 3 Monate nach der Randomisierung durch einen Klinikbesuch oder telefonisch beurteilt und nach 6 Monaten gebeten, zu persönlichen Beurteilungen zurückzukehren.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Veränderung der MFR 6 Monate (± 14 Tage) nach der Randomisierung. Zu den sekundären Endpunkten gehörten 6-monatige Veränderungen des Ruhe- und Belastungs-MBF, eine durch die Klassifizierung der Canadian Cardiocular Society (CCS) definierte Verbesserung der Angina pectoris, alle Dimensionen des Seattle Angina Questionnaire (SAQ)-Scores und die Distanz vom 6-Minuten-Gehtest (6-MWT). ).

Alle Patienten wurden zu Studienbeginn und 6 Monate (± 14 Tage) nach der Randomisierung einer MBF-Quantifizierung mittels SPECT im Central China Fuwai Hospital unterzogen. SPECT wurde mit einem Cadmium-Zink-Tellurid-Kamerasystem (Discovery NM 530c; GE, Boston, MA) unter Verwendung eines 2-Tage-Protokolls durchgeführt. Am ersten Tag wurde der Patient einer niedrig dosierten Computertomographie (CT) zur physikalischen Bildverarbeitungskorrektur unterzogen und erhielt nach dem Trinken von 500 ml Wasser eine Adenosin-Injektion (Injektionsrate 0,14 mg/kg/min). Die dynamische SPECT-Datenerfassung im Ladelistenmodus begann nach 2 Minuten und 50 Sekunden. In der dritten Minute wurden 20 mCi 99mTc-MIBI als intravenöser Bolus injiziert und die dynamische SPECT-Datenerfassung wurde 10 Minuten lang fortgesetzt. Am zweiten Tag begann der Patient mit der dynamischen SPECT-Datenerfassung im Ruhelistenmodus, nachdem er 500 ml Wasser getrunken hatte. 10 s später wurden 20 mCi 99mTc-MIBI-Myokardbildgebungsmittel als intravenöser Bolus injiziert und die dynamische SPECT-Datenerfassung wurde 10 Minuten lang fortgesetzt. Die entsprechenden MBF-Quantifizierungsdaten des linken Ventrikels (LV) wurden mit der MyoFlowQ-Software analysiert [20]. Der MFR wurde als Verhältnis der MBF-Werte unter Belastung zu Ruhe berechnet. Entsprechend dem SPECT-Flussstatus wurde mithilfe des Flussdiagramms eine Polarkarte aus Rest-MBF, Stress-MBF und MFR konvertiert [21, 22]. Die Einschränkung des Blutflusses im linken Ventrikel des Myokards jedes Patienten wurde in sieben Grade eingeteilt: definitiv normal, normale Grenze, leicht abnormal, mäßig abnormal, Ischämie, Steal und Infarkt. Anschließend wurde das Ausmaß der Flussbeschränkung mithilfe der MyoFlowQ-Software als Prozentsatz berechnet. Während dieser Studie haben wir die Summe der Prozentsätze der Ischämie und des Steal-Flow-Status auf der Polarkarte als reversible Myokardischämie-Ausdehnung (RMIE) identifiziert, um die Verbesserung der Myokardischämie intuitiver beobachten zu können (Zusatzdatei 2: Abbildung S1). Die SPECT-Ergebnisse wurden mithilfe der MyoFlowQ-Software von drei nuklearmedizinischen Gutachtern ausgewertet, die gegenüber der Randomisierung und den klinischen Informationen der Teilnehmer blind waren, und anschließend wurde der Mittelwert der MBF-Quantifizierung berechnet. Um die Reproduzierbarkeit von SPECT zu beurteilen, wurde die Variabilität zwischen Beobachtern und Beobachtern in den SPECT-Ergebnissen aller 208 Teilnehmer validiert. Der erste nuklearmedizinische Leser führte nach einem Intervall von 3 Monaten eine wiederholte MBF-Quantifizierungsanalyse für die Variabilität innerhalb des Beobachters durch. Die Variabilität zwischen Beobachtern wurde anhand der Ergebnisse des zweiten Nuklearmedizin-Lesers ermittelt, der an der ersten Analyse teilgenommen hatte.

Jede Veränderung der Angina-Symptome wurde anhand der CCS-Klassifizierung, des SAQ-Scores und des 6-MWT von Forschern beurteilt, die keinen Einblick in die Randomisierung und die klinischen Informationen der Teilnehmer hatten.

Die CCS-Klassifizierung wurde verwendet, um den Schweregrad der Angina pectoris auf der Grundlage der Kombination aus ärztlicher Beurteilung und selbstberichteten Symptomen des Patienten zu beurteilen. Der SAQ ist ein 19-Punkte-Fragebogen, der fünf Bereiche im Zusammenhang mit Angina pectoris misst: Angina-Häufigkeit, Angina-Stabilität, körperliche Einschränkung, Behandlungszufriedenheit und Krankheitswahrnehmung [23]. Jeder Bereich hat einen Wert von 0 bis 100, wobei ein höherer Wert eine Verbesserung der Angina pectoris bedeutet. Weitere Informationen zur CCS-Klassifizierung und zum SAQ finden Sie in der Zusatzdatei 3. Der 6-MWT wurde wie folgt durchgeführt: Nach 5–10-minütiger Ruhe ging der Patient 6 Minuten lang einen 30 m langen geraden Korridor auf und ab; Der Gutachter ermutigte den Patienten, so schnell wie möglich zu gehen und ihm direkt hinterher zu folgen. Der Prüfer zeichnete die maximale Distanz auf, die der Patient in 6 Minuten oder < 6 Minuten zurücklegte, wenn der Patient früher anhielt.

Wir bewerteten die Sicherheit der CRIC-Behandlung, indem wir schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und lokale Nebenwirkungen von RIC in den Gliedmaßen beurteilten. Zu den schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen zählten nach der Randomisierung Tod jeglicher Ursache, nichttödlicher Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Schlaganfall. Detaillierte Definitionen von Ereignissen finden Sie in unseren früheren Studien [24, 25]. Von Teilnehmern oder Forschern berichtete lokale Nebenwirkungen an den Gliedmaßen umfassten Hautekchymose, Schmerzen in den Gliedmaßen, Schwäche der Gliedmaßen und arteriovenöse Thrombose der Gliedmaßen. Alle unerwünschten Ereignisse wurden von einem unabhängigen Ausschuss beurteilt.

Die Stichprobengröße der vorliegenden Studie wurde auf der Grundlage der Ergebnisse unserer Pilotstudie berechnet: Es gab einen Unterschied von 0,20 in der 6-Monats-MRF-Änderung gegenüber dem Ausgangswert in zwei randomisierten Gruppen, mit 0,15 ± 0,46 in der CRIC-Gruppe und – 0,05 ± 0,41 im Schein der CRIC-Gruppe. Dementsprechend waren Gruppenstichprobengrößen von 102 pro Gruppe erforderlich, um eine Trennschärfe von 90 % zu erreichen und einen Unterschied von 0,20 in einem T-Test mit zwei Stichproben zu erkennen, der ein Studiendesign mit ungleicher Varianz ermöglicht. Die Standardabweichung von CRIC und Schein-CRIC betrug 0,46 bzw. 0,41, während der Alpha-Wert zweiseitig 0,05 betrug. Bei einer erwarteten Abbrecherquote von 5 % sollten mindestens 214 Patienten aufgenommen werden. Die Leistungsberechnung wurde mit der PASS-Software (Version 15; NCSS, LLC, Kaysville, Utah, USA) durchgeführt. Weitere Informationen zur Berechnung der Stichprobengröße finden Sie in der Zusatzdatei 3.

Die primäre Analyse wurde unter Verwendung des vollständigen Analysesatzes auf einer modifizierten Intention-to-Treat-Basis durchgeführt. Die statistische Analyse wurde mit der SPSS-Software (Version 25.0; SPSS Inc., Armonk, NY) durchgeführt. Kategoriale Variablen wurden als Anzahl der Fälle und Prozentsätze dargestellt. Vergleiche zwischen Gruppen wurden mithilfe des Chi-Quadrat-Tests durchgeführt. Kontinuierliche Variablendaten, die Normalverteilungen entsprachen, wurden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Vergleiche zwischen Gruppen wurden mithilfe des ungepaarten Student-T-Tests durchgeführt. Für Daten zu wiederholten Messungen wurde eine Analyse der gruppeninternen Messungen mithilfe des gepaarten t-Tests durchgeführt. Kontinuierliche Variablen, die nicht der Normalverteilung entsprachen, werden als Median (Interquartilbereiche) ausgedrückt. Der Vergleich zwischen den Gruppen wurde mithilfe des Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt. Daten zu wiederholten Messungen wurden mit dem Wilcoxon-Zwei-Stichproben-Test verarbeitet. Die Bland-Altman-Analyse, Intraclass-Korrelationskoeffizienten (ICC) und Variationskoeffizienten (COV) wurden verwendet, um die Inter- und Intra-Beobachter-Variabilität von MBF, MFR und RMIE zu bewerten. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant (zweiseitig) angesehen. Sowohl die primären als auch die sekundären Endpunktindikatoren dieser Studie beziehen sich auf die Ergebnisse bei der Nachuntersuchung, während keine Daten zu Endpunktindikatoren für Patienten verfügbar waren, die nach der Randomisierung nicht mehr zur Nachbeobachtung in Frage kamen, und die Daten für die verbleibenden analysierten Patienten die geänderte Absicht erfüllten. Zu behandelnde Datensatzkriterien.

Insgesamt schlossen 208 Patienten die Studie ab, darunter 137 (65,9 %) Männer mit einem Durchschnittsalter von 61,99 ± 10,53 Jahren. Von den Teilnehmern hatten 44 (21,2 %) einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, 133 (63,9 %) hatten sich einer PCI unterzogen und 9 (4,3 %) hatten sich einer CABG unterzogen. Die Teilnehmer beider Gruppen hatten hohe Syntaxwerte (22,33 ± 7,52), was auf die Komplexität ihrer Koronarläsionen schließen lässt. Die Ausgangsmerkmale waren zwischen den beiden randomisierten Gruppen vergleichbar (Tabelle 1).

Die SPECT-Ergebnisse zeigten, dass beide Gruppen zu Studienbeginn niedrige globale Ruhe- und Stress-MBF-Werte aufwiesen (Ruhe: 0,84 ± 0,21 vs. 0,82 ± 0,20 ml/min/g, P = 0,423; Stress: 1,11 ± 0,45 vs. 1,09 ± 0,44 ml/min). /g, P = 0,828). Nach 6 Monaten wies die Kontrollgruppe keine signifikanten Veränderungen bei den Ruhe- und Belastungs-MBF-Messungen auf. Umgekehrt sanken die MBF-Werte im Ruhezustand in der CRIC-Gruppe nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert signifikant (0,80 ± 0,16 ml/min/g vs. 0,84 ± 0,21 ml/min/g; P = 0,020). Der Stress-MBF stieg in der CRIC-Gruppe in 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert signifikant an (1,26 ± 0,50 ml/min/g vs. 1,11 ± 0,45 ml/min/g; P < 0,001). Die MFR stieg gegenüber dem Ausgangswert bei der 6-monatigen Nachbeobachtung in der CRIC-Gruppe an (1,33 ± 0,48 vs. 1,61 ± 0,53; P < 0,001), jedoch nicht in der Kontrollgruppe (1,35 ± 0,45 vs. 1,31 ± 0,44; P = 0,608). . Die mittlere 6-Monats-Änderung der MFR war in der CRIC-Gruppe signifikant größer als in der Kontrollgruppe (0,27 ± 0,38 vs. − 0,04 ± 0,25; P < 0,001). Der RMIE verringerte sich im Vergleich zum Ausgangswert nach 6 Monaten in der CRIC-Gruppe signifikant (39,42 ± 28,15 % vs. 29,33 ± 24,66 %; P < 0,001), nicht jedoch in der Kontrollgruppe (39,61 ± 28,14 vs. 40,16 ± 29,47; P = 0,108; Tabelle 2, Abb. 2).

Vergleich der Myokardflussergebnisse zu Studienbeginn und der 6-monatigen Nachuntersuchung. a Es gab keinen signifikanten Unterschied im restlichen myokardialen Blutfluss (MBF) zwischen den Gruppen zu Studienbeginn und nach 6 Monaten; In der Gruppe mit chronisch entfernter ischämischer Konditionierung (CRIC) wurde jedoch nach 6 Monaten eine signifikante Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. b Zu Studienbeginn gab es keinen signifikanten Unterschied im Stress-MBF zwischen den Gruppen; Allerdings hatte die CRIC-Gruppe nach 6 Monaten einen deutlich höheren Stress-MBF und eine größere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert als die Kontrollgruppe. c Zu Studienbeginn gab es keinen signifikanten Unterschied in der Myokardflussreserve (MFR) zwischen den Gruppen; Allerdings wies die CRIC-Gruppe nach 6 Monaten eine deutlich höhere MFR und eine größere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert auf als die Kontrollgruppe. d Es gab keinen signifikanten Unterschied im Ausmaß der reversiblen myokardialen Ischämie (RMIE) zwischen den Gruppen zu Studienbeginn; Allerdings war der RMIE nach 6 Monaten in der CRIC-Gruppe deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe. Die CRIC-Gruppe zeigte nach 6 Monaten eine größere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert als die Kontrollgruppe

Die Variabilität innerhalb des Beobachters ergab eine gute Übereinstimmung für MBF (Bias = – 0,02 bis 0,01, ICC = 0,86 bis 0,98 und COV = 8,04 bis 13,67 %), MFR (Bias = – 0,02 bis 0,00, ICC = 0,90 bis 0,92 und COV =). 14,26 bis 16,17 %) und RMIE (Bias = − 0,36 bis − 0,32, ICC = 0,98 bis 0,9 und COV = 10,57 bis 12,11 %). Der ICC zeigte eine mäßige Interbeobachter-Übereinstimmung beim restlichen MBF des Ausgangswerts (ICC = 0,74) und eine gute Übereinstimmung bei anderen MBF-Bewertungen (ICC = 0,88–0,95), MFR (ICC = 0,87 bis 0,89) und RMIE (ICC = 0,99). Die Bland-Altman-Analyse und der COV zeigten eine gute Übereinstimmung zwischen Beobachtern für MBF (Bias = − 0,02 bis 0,02 und COV = 12,67 bis 18,18 %), MFR (Bias = − 0,03 bis 0,01 und COV = 16,77 bis 18,59 %) und RMIE (Bias = – 0,50 bis – 0,26 und COV = 10,86 bis 11,73 %; Zusatzdatei 4: Abbildung S2, Zusatzdatei 5: Tabelle S1).

Es wurde ein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Linderung der Angina pectoris-Symptome nach 6 Monaten gemäß der CCS-Klassifikation zwischen den Gruppen beobachtet, wobei in der CRIC-Gruppe ein höherer Anteil der Patienten eine Symptomverbesserung aufwies als in der Kontrollgruppe (60 % vs. 14,6 %, P < 0,001; Tabelle 3, Abb. 3).

Die chronisch entfernte ischämische Konditionierung (CRIC) zeigte laut der Canadian Cardiovaskulären Gesellschaft (CCS) insgesamt eine signifikante Verbesserung der selbst berichteten Symptome mit einer Änderung des Zusammensetzungsverhältnisses der verschiedenen Klassifikationen zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung

Die fünf Dimensionen des SAQ unterschieden sich zu Studienbeginn zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant; Allerdings waren alle Dimensionsscores in der CRIC-Gruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe, mit Ausnahme des Krankheitswahrnehmungsscores (P = 0,126). Darüber hinaus stiegen die Krankheitswahrnehmungswerte in der CRIC-Gruppe nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert deutlich an (P = 0,001; Tabelle 4, Abb. 4).

Veränderungen in den fünf Dimensionen des Seattle Angina Questionnaire (SAQ)-Scores zu Studienbeginn und im Follow-up. Die Patienten der Gruppe mit chronischer entfernter ischämischer Konditionierung (CRIC) wiesen in allen fünf Dimensionen verbesserte Ergebnisse auf

Zu Studienbeginn waren die 6-MWT-Ergebnisse zwischen den beiden Gruppen vergleichbar (400 [320–450] vs. 405 [330–470] m; P = 0,193). Nach 6 Monaten war die über 6 Minuten zurückgelegte Distanz bei den Patienten größer in der CRIC-Gruppe als in der Kontrollgruppe (440 [400–523] vs. 420,00 [330–475] m; P = 0,016; Tabelle 5).

Während des Studienzeitraums wurden drei Patienten in der CRIC-Gruppe und vier Patienten in der Kontrollgruppe einer PCI unterzogen (2,9 % vs. 2,3 %, P = 0,720). Nach 6 Monaten zeigte ein größerer Anteil der Patienten in der CRIC-Gruppe einen Rückgang der Häufigkeit der kurzwirksamen Nitratverabreichung (70,5 % vs. 15,5 %, P < 0,001; Tabelle 6).

Während der 6-monatigen Nachbeobachtungszeit traten in keiner der Gruppen kardiovaskuläre Todesfälle oder Herzinsuffizienzereignisse auf. Einige wenige Teilnehmer erlitten einen nicht tödlichen Myokardinfarkt (3 [2,9 %] in der CRIC-Gruppe vs. 2 [1,9 %] in der Kontrollgruppe; P = 0,509). Alle Teilnehmer der CRIC-Gruppe vertrugen RIC gut. Einige Teilnehmer berichteten über vorübergehendes Taubheitsgefühl oder Schwitzen in den Händen während der Verwendung des RIC-Geräts; jedoch wurde unmittelbar nach dem Eingriff eine vollständige Linderung erreicht. Das Auftreten von Hautekchymosen oder Schmerzen in den oberen Extremitäten war in der CRIC-Gruppe etwas höher als in der Kontrollgruppe; Der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (P = 0,117 bzw. P = 0,351). Darüber hinaus kam es in keiner der beiden Gruppen während der Studie zu arteriovenösen Thrombosen (Tabelle 7).

Diese randomisierte Proof-of-Concept-Studie untersuchte die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von CRIC bei CSA-Patienten und stellte fest, dass eine ununterbrochene CRIC-Behandlung zweimal täglich über 6 Monate von allen Patienten gut vertragen wurde und die MFR- und Angina-Symptome bei garantierter Sicherheit verbesserte. Somit liefert diese neuartige Studie den ersten Beweis, der das therapeutische Potenzial von CRIC als kostengünstige und nicht-invasive Interventionsstrategie für die symptomatische CSA-Behandlung unterstützt.

Obwohl Tierstudien die zugrunde liegenden Mechanismen von RIC bei der Verbesserung der Mikrozirkulation aufgedeckt haben, waren die Ergebnisse klinischer Studien hinsichtlich der Auswirkungen von RIC auf den Zielorganschutz bei verschiedenen Krankheiten inkonsistent [26,27,28]. Obwohl gezeigt wurde, dass eine einzige RIC-Sitzung die Myokardinfarktgröße bei Patienten mit AMI, die sich einer primären PCI unterzogen, reduzierte, verbesserte sie die klinischen Ergebnisse nicht [29]. Ebenso gelang es einer einzigen RIC-Sitzung nicht, die klinischen Ergebnisse und die Inzidenz akuter Nierenschäden bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, zu verbessern [30]. Möglicherweise können diese Ergebnisse auf eine unzureichende Dosierung zurückgeführt werden, bei der die Häufigkeit der verabreichten RCI zu niedrig war, um irgendwelche Wirkungen hervorzurufen [31]. Eine andere Studie ergab jedoch, dass längere Ischämie-Reperfusionszyklen oder Ischämieintervalle der Extremitäten innerhalb eines RIC-Verfahrens nicht funktionierten [32]. In einigen Tier- und klinischen Studien wurde eine täglich wiederholte RIC-Therapie erfolgreich eingesetzt, um die Dosis und den potenziellen Verstärkungseffekt zu erhöhen. Khan et al. [14] zeigten, dass eine ≥ 1-monatige ununterbrochene tägliche RIC den zerebrovaskulären Umbau in einem Mausmodell für vaskuläre Demenz fördern kann; Ding et al. [15] zeigten, dass wiederholte RIC über 2 Jahre die zerebrale Blutperfusion bei Patienten mit Moyamoya-Krankheit verbessern konnte. Die RICA-Studie berichtete, dass eine 12-monatige RIC die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle in der RIC-Gruppe mit guter Compliance reduzierte [33], obwohl der Unterschied zwischen den Gruppen unbedeutend war. Allerdings wurden in keiner früheren Studie die Auswirkungen einer langfristigen RIC auf die MFR bei Patienten mit chronischer Myokardischämie untersucht. Unsere Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass eine langfristige, ununterbrochene RIC die MFR verbesserte, indem sie den Stress-MBF erhöhte und den Ruhe-MBF verringerte.

MFR-Mangel ist die Hauptursache für Angina pectoris bei täglichen Aktivitäten bei Patienten mit CSA. Wenn eine epikardiale Gefäßstenose fortbesteht, wird die Stress-MBF hauptsächlich durch den Widerstand der Mikrozirkulation beeinflusst [34]. RIC kann die Stress-MBF erhöhen, indem es entweder den mikrovaskulären Widerstand verringert oder die Kollateralzirkulationsfunktion verbessert [5, 35, 36]. Patienten mit KHK-Risikofaktoren haben häufig eine beeinträchtigte endothelabhängige diastolische Funktion, was zu einer abnormalen Regulierung der vasomotorischen Funktion in der Widerstandsarterie führt [37, 38]. RIC stimuliert die Freisetzung entzündungshemmender Mediatoren, um die vasomotorische und vaskuläre Endothelfunktion zu verbessern und so den hohen Mikrozirkulationswiderstand zu verbessern [5, 39, 40, 41]. Eine ausreichende Kollateralzirkulation trägt ebenfalls zu einem Anstieg des Stress-MBF bei. RIC verbessert die Kollateralzirkulation, indem es die Endothelfunktion des bestehenden Netzwerks kleiner Gefäße verbessert und die Angiogenese fördert. Ischämie und Hypoxie, die grundlegenden Reize der Angiogenese [42], können durch RIC im Gewebe der Gliedmaßen induziert werden, was zur Freisetzung von mehr proangiogenen Substanzen und zur Ausbreitung in das ischämische Myokardgewebe führt. Dieser Mechanismus wurde in Tierversuchen zur Angiogenese mit Plasma bestätigt, das von Personen isoliert wurde, die RIC erhielten [16, 43]. Darüber hinaus trägt die RIC-vermittelte Verbesserung der Endothelfunktion kleiner Gefäße auch zur Gefäßumgestaltung empfindlicher neu gebildeter kleiner Gefäße in größere, muskularisierte funktionelle Kollateralgefäße bei [44].

In Übereinstimmung mit früheren Untersuchungen verringert CRIC die MBF in Ruhe [10, 17], was möglicherweise auf die Regulation des autonomen Nervensystems zurückzuführen ist [45, 46], wobei RIC die Herzbelastung durch Unterdrückung der sympathischen Erregbarkeit reduzierte, was letztendlich zu einer Verringerung des Myokardsauerstoffs führte Verbrauch.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigten die Verbesserung der Angina-Symptome durch CRIC. Obwohl es in der CRIC-Gruppe nach 6 Monaten nur geringfügige Anstiege der absoluten Veränderung der MFR gab, betrug die mittlere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert etwa 20 %, und der RMIE sank um etwa 10 %. Diese Veränderungen reichten aus, um eine Verbesserung der Angina-Symptome herbeizuführen.

Zusätzlich zu seinem Einfluss auf die MFR stimuliert CRIC nachweislich Adenosintriphosphat-empfindliche Kaliumkanäle, erleichtert die Expression antiischämischer Faktoren wie Proteinkinase A und Stressproteine ​​und erhöht die Myokardresistenz gegenüber Hypoxie [47, 48]. Diese Effekte wurden auch mit der Linderung von Angina-Symptomen in Verbindung gebracht.

In dieser Studie hatten nicht alle Patienten in der CRIC-Gruppe eine Verbesserung der MFR und der Angina pectoris-Symptome: 19 Patienten in der CRIC-Gruppe hatten eine Abnahme der MFR. Mehrere Gründe können zu diesem Phänomen beitragen: (1) Bei den Patienten kam es zu einem raschen Fortschreiten der epikardialen Stenose, was zu einer weiteren Verringerung des Blutflusses führte. Beachten Sie, dass 15 Patienten in der CRIC-Gruppe in unserer Studie während der 6-monatigen Nachbeobachtung einen Anstieg der CCS-Klassifizierung aufwiesen. (2) Zu den Teilnehmern gehörten einige Diabetiker, und eine periphere Neuropathie aufgrund diabetischer Komplikationen kann zu nozizeptiver Unempfindlichkeit führen, was zu einer Abschwächung der Wirkung von RIC führen kann [49, 50].

Erstens handelte es sich um eine Single-Center-Studie, und eine Selektionsverzerrung lässt sich nicht vollständig vermeiden. Zweitens bestand unser Hauptziel als Proof-of-Concept-Studie darin, die Wirksamkeit und Sicherheit einer 6-monatigen CRIC-Behandlung bei CSA-Patienten zu untersuchen. Daher wurde ein Ersatzendpunkt (dh die 6-monatige Änderung der MFR) gewählt. Drittens ist nicht bekannt, ob eine langfristige, ununterbrochene RIC für die klinische Prognose von Vorteil ist. Unsere Stichprobengröße reichte nicht aus, um die Wirkung von RIC auf klinische kardiovaskuläre Ergebnisse zu bewerten. Weitere groß angelegte, multizentrische Studien mit klinischen Ergebnissen als Studienendpunkt sind erforderlich. Viertens wurde die Messung der MFR in unserer Studie mithilfe von SPECT bewertet. Während die Positronenemissionstomographie (PET) im Allgemeinen als genauer und wiederholbarer als SPECT gilt [51], ist es bemerkenswert, dass alle SPECT-Scans in dieser Studie in einem Kernlabor durchgeführt und mithilfe der MyoFlowQ-Software mit Korrekturen analysiert wurden [52, 53]. , die eine starke Intra- und Inter-Beobachter-Konsistenz zeigte (Zusatzdatei 5: Tabelle S1). Schließlich sind die Mechanismen der Gliedmaßen-RIC zum Schutz entfernter Organe komplex und umfassen eine Vielzahl traditioneller Signalwege [54], die mehr Arbeit erfordern.

Diese Studie zeigte die Wirksamkeit und Sicherheit eines 6-monatigen CRIC zur Verbesserung der MFR, der Angina-Symptome und der körperlichen Leistungsfähigkeit. Dieser Effekt kann durch eine Verbesserung der koronaren Mikrozirkulation, eine Verringerung des Sauerstoffverbrauchs des Myokards im Ruhezustand und eine Erhöhung der Myokardresistenz gegenüber Ischämie- und Hypoxiezuständen hervorgerufen werden. CRIC kann eine wirksame, nichtinvasive und kostensparende Option zur Symptomlinderung bei der Behandlung von CSA sein.

Die während der aktuellen Studie generierten und analysierten Datensätze sind aus Datenschutzgründen nicht öffentlich zugänglich, können aber auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor angefordert werden.

6-Minuten-Gehtest

Kanadische Gesellschaft für Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Chronisch stabile Angina pectoris

Chronische ferne ischämische Konditionierung

Koronararterien-Bypass-Transplantation

Koronare Herzerkrankung

Variationskoeffizient

Korrelationskoeffizient zwischen Klassen

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

Myokarddurchblutung

Myokardiale Flussreserve

Perkutane Koronarintervention

Ferngesteuerte ischämische Konditionierung

Ausmaß der reversiblen Myokardischämie

Seattle-Angina-Fragebogen

Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie

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Diese Arbeit wurde von der medizinischen Wissenschafts- und Technologieforschung der Provinz Henan, dem gemeinsamen Bau von Großprojekten auf Provinz- und Ministerebene (Förderung Nr. SBGJ202101006), der National Natural Science Foundation of China (Förderung Nr. 82270474) und der Natural Science Foundation of Henan Province (Förderung Nr. 82270474) unterstützt 202300410465), 23456 Talent Project des Henan Provincial People's Hospital (Zuschuss-Nr. ZC23456132) und Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (Zuschuss-Nr. 22DZ2292400 und 20YF1426100), Shanghai Municipal Health Commission (Zuschuss-Nr. 2022JC013 und 2023ZZ02021), und Shanghai Hospital Development Center (SHDC12022102). Die Finanzierungsquelle hatte keinen Einfluss auf irgendeinen Teil der eingereichten Arbeit, einschließlich des Studiendesigns, der Erhebung, Analyse, Interpretation der Daten, des Verfassens des Artikels oder der Entscheidung, ihn zur Veröffentlichung einzureichen.

Quan Guo, Zhenzhou Zhao und Fan Yang haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Abteilung für Kardiologie, Abteilung für koronare Herzkrankheit des Central China Fuwai Hospital, Henan Key Laboratory for Coronary Heart Disease, Central China Fuwai der Zhengzhou University, Henan Provincial People's Hospital, People's Hospital der Zhengzhou University, No. 1 Fuwai Road, Zhengzhou, Henan Provinz, China

Quan Guo, Zhenzhou Zhao, Zhiwen Zhang, Jing Cui, Qingbo Shi, Kaiyuan Liu, Kang Zhao, Haiyu Tang, Liang Peng, Cao Ma und Muwei Li

Abteilung für Kardiologie, Medizinische Fakultät, Ren Ji Hospital, Shanghai Jiao Tong University, 160 Pujian Road, Shanghai, 200127, China

Fan Yang & Jun Pu

Abteilung für Medizin, Minzu-Universität, Xianyang, Shanxi, China

Xiaoyu Rao & Muwei Li

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MWL und JP konzipierten und gestalteten die Studie und überarbeiteten das Manuskript. QG, ZZZ, FY und ZWZ analysierten und interpretierten die Daten und verfassten das Manuskript. XYR und JC analysierten und interpretierten die Daten. QBS, KYL, KZ, HYT, LP und CM rekrutierten die Patienten und führten die Datenerfassung durch. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Jun Pu oder Muwei Li.

Diese Studie entsprach der Deklaration von Helsinki und wurde vom New Business and Technology Ethics Committee des Fuwai Central China Cardiovaskulären Krankenhauses der Zhengzhou-Universität (Zhengzhou, China) genehmigt (2020 Nr. 9). Jeder Teilnehmer unterzeichnete eine Einverständniserklärung. Die Studie wurde im chinesischen Register für klinische Studien registriert (ChiCTR2000038649).

Alle Probanden erklären sich damit einverstanden, Ergebnisse zu veröffentlichen, die keine personenbezogenen Daten enthalten.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

CONSORT-Checkliste.

Ein Beispiel für die Quantifizierungsänderungen des myokardialen Blutflusses (MBF), dargestellt durch Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) vor und nach der Behandlung bei einem Patienten der Gruppe mit chronischer entfernter ischämischer Konditionierung (CRIC). Teil A: Polarkarte des Blutflussstatus mit einem Balkendiagramm zur Darstellung des Ausmaßes für jeden Flussstatus; Teil B: Das Blutflussdiagramm; Teil C: Quantifizierung der Ruhe-MBF und der Stress-MBF sowie der myokardialen Flussreserve (MFR) global und in einzelnen Teilen des linken Ventrikels.

Zu den ergänzenden Methoden gehörten die Beurteilung der Angina pectoris und die Leistungsanalysegleichung.

Unterschiede bei wiederholten Messungen der Ergebnisse der Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie für die Intra-Beobachter-Analyse (A bis H) und die Inter-Beobachter-Analyse (I bis P). Die gestrichelten Linien geben 95 %-Konfidenzgrenzen an. Die Ergebnisse zeigen eine gute Übereinstimmung über alle Indikatoren hinweg.

Intra- und Inter-Beobachter-Variabilität der SPECT-Ergebnisse.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Guo, Q., Zhao, Z., Yang, F. et al. Chronische ferngesteuerte ischämische Konditionierungsbehandlung bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris (EARLY-MYO-CSA): eine randomisierte, kontrollierte Proof-of-Concept-Studie. BMC Med 21, 324 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-03041-z

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Eingegangen: 16. März 2023

Angenommen: 21. August 2023

Veröffentlicht: 25. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-03041-z

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